• The contribution of protein binding in the liver to the body burden of dibenzo-p-docins and dibenzo-p-furans: Analysis by means of PBPK modeling

      Zeilmaker MJ; Fiolet DCM; Cuijpers CEJ; LBM (1999-07-31)
      In een voorgaande studie is een "Physiologisch gebaseerd PharmacoKinetisch" (PBPK) model gebruikt om de hoeveelheid van dibenzo-p-dioxinen en dibenzo-p-furanen in moedermelk te beschrijven. Hierbij zijn gehalten van dioxinen en furanen in moedermelk als maat genomen voor de totale hoeveelheid van deze stoffen in het lichaam (lichaamsbelasting of body burden). In het PBPK model wordt ervan uitgegaan dat de verdeling van dioxinen en furanen in het lichaam bepaald wordt door het lipide gehalte van het bloed en de verschillende organen. Echter, voor de lever is bekend dat de opname van dioxinen en furanen vanuit het bloed niet alleen bepaald wordt door de hoeveelheid lipide in dit orgaan maar ook door de binding aan eiwitten. Wanneer deze eiwitbinding wezenlijk bijdraagt aan de lichaamsbelasting van dioxinen en furanen dan zal genoemd PBPK model de lichaamsbelasting substantieel onderschatte. Voor octachloro-dibenzo-p-dioxine (OCDD) is onderzocht hoe groot de bijdrage van levereiwitbinding is aan de lichaamsbelasting van deze stof. OCDD is gekozen vanwege zijn eigenschap om specifiek in de lever van de mens te accumuleren. Voor het berekenen van de lichaamsbelasting is een PBPK model gebruikt dat de binding van OCDD aan levereiwit bevat. Na levenslange blootstelling berekent het PBPK model dat de binding van OCDD aan levereiwit voor minder dan 6% bijdraagt aan de lichaamsbelasting. Aangezien van de dioxinen en furanen OCDD de duidelijkste stapeling in de lever te zien geeft mag verwacht worden dat dit percentage voor andere dioxinen en furanen nog kleiner is. Geconcludeerd wordt dat, bij de mens, de binding van dioxinen en furanen aan levereiwit weinig bijdraagt aan de lichaamsbelasting van deze stoffen.
    • The contribution of protein binding in the liver to the body burden of dibenzo-p-docins and dibenzo-p-furans: Analysis by means of PBPK modeling

      Zeilmaker MJ; Fiolet DCM; Cuijpers CEJ; LBM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-08-00)
      In a previous study "Physiologically Based PharmacoKinetic" (PBPK) modeling was used to estimate the amount of dibenzo-p-dioxins and dibenzo-p-furans in mother's milk. This amount is considered to reflect the total amount of dibenzo-p-dioxins and dibenzo-p-furans in the body (body burden). In the PBPK model the distribution of dioxins and furans in the body is assumed to be determined by the lipid content of the blood and the organs. However, in the mammalian liver dioxins and furans not only accumulate by uptake in the liver's lipid fraction but also by binding to hepatic proteins. When this binding substantially contributes to the body burden of dioxins and furans the mentioned PBPK model may underestimate the latter entity. In this study the contribution of hepatic protein binding to the body burden of octachloro-dibenzo-p-dioxin (OCDD) was quantified. OCDD was chosen because of its property to preferentially accumulate in the human liver. The body burden of OCDD was simulated with a PBPK model which incorporates the binding of OCDD to hepatic proteins. After life-long exposure the PBPK model calculates that the contribution of hepatic protein binding to the body burden of OCDD was less than 6%. As, of all dioxins and furans, OCDD shows the most prominent accumulation in the liver this percentage is expected to be even lower for other dioxins and furans. It is concluded that, in humans, the contribution of the hepatic protein binding of dioxins and furans to the body burden of these compounds is limited.
    • Developments in infants exposure to dioxins, furans and PCBs and potential health consequences in the Netherlands

      Cuijpers CEJ; Zeilmaker MJ; Molen GW van der; Slob W; Lebret E; CCM; LBO; Vrije Universiteit van Amsterdam, afdeling Theoretische Biologie. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-11-30)
      This report describes the evaluation of the time trend by means of PBPK modelling, and the associated health effects of pre- and postnatal exposure of infants to dioxins, furans and PCBs. Using PBPK modelling there was an expected decrease of ca. 20% in dioxin levels in human milk shown for 1998 compared to 1993. Evaluation of the epidemiological literature resulted in critical remarks on the exposure characterisation and the data analyses of the studies. Lack of convincing exposure-response relationships meant that no quantitative assessment of the associated health risk in infants could be performed. Pooled and/or re-analysis of the existing data could shed some light on the apparant inconsistencies reported so far.
    • Developments in infants exposure to dioxins, furans and PCBs and potential health consequences in the Netherlands

      Cuijpers CEJ; Zeilmaker MJ; van der Molen GW; Slob W; Lebret E; CCM; LBO; Vrije Universiteit van Amsterdam; afdeling Theoretische Biologie. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-11-30)
      De tijdtrends (m.b.v. PBPK modellering) en geassocieerde gezondheidseffecten, van pre- en postnatale blootstelling van zuigelingen aan dioxinen, furanen en PCBs werden ge-evalueerd. Op basis van de PBPK modellering wordt in 1998 een daling van ca. 20% in de dioxine gehalten in moedermelk verwacht, ten opzichte van 1993. In de evaluatie van de epidemiologische onderzoeken worden een aantal kritische kant-tekeningen geplaatst bij de blootstellingskarakterisering en de data-analyse van de studies. Door het ontbreken van duidelijke blootstellings-respons relaties kan geen kwantitatieve schatting van het gezondheidsrisico voor zuigelingen worden uitgevoerd. Gepoolde en/of her-analyse van de bestaande data zouden meer inzicht kunnen geven in de inconsistenties in de tot nu toe gerapporteerde data.<br>
    • Lichaamsbelasting van de Nederlandse bevolking met enkele metalen. Pilot-studie bij deelnemers aan het &apos;MORGEN-project&apos;

      Fiolet DCM; Cuijpers CEJ; Ritsema R; Lebret E; CCM; LAC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-03-31)
      Vooruitlopend op een onderzoek naar de lichaamsbelasting van de Nederlandse bevolking met lood, arseen, kwik en cadmium, is in een pilot-studie de monsterverzameling nader onderzocht. Hiervoor zijn lood-bloed concentraties bepaald en cadmium-, kwik- en arseen-urine concentraties van deelnemers aan het MORGEN-project. De infrastructuur van het MORGEN-project bleek prima geschikt om het metalen-onderzoek in te passen. Contaminatie van urinemonsters tijdens monstername leek geen groot probleem. Gemeten concentraties waren goed vergelijkbaar met te verwachten concentraties in een niet-beroepsmatig blootgestelde populatie. De intra-individuele variatie in concentraties in urinemonsters in de tijd, was zoals verwacht hoog voor arseen (zeer korte biologische halfwaardetijd) en lager voor kwik en cadmium. Tevens is een nieuwe methode getest om in toxiciteit verschillende arseenverbindingen afzonderlijk te meten, de zgn. arseenspeciatiemethode.<br>
    • Metaalniveau&apos;s in volwassenen in Nederland, 1997

      Fiolet DCM; Ritsema R; Cuijpers CEJ; LBM; LAC (1999-11-23)
      De huidige rapportage beschrijft in 1997 gemeten niveau's van lood in bloed en kwik, cadmium en arseen in urine van 300 volwassen Nederlanders. De doelstelling van dit onderzoek is het in kaart brengen van de inwendige belasting van niet-beroepsmatig blootgestelde volwassenen met metalen. Sinds eind jaren zeventig is in Nederland een sterk dalende trend in lood-bloed gehalten waarneembaar. De lichaamsbelasting met cadmium lijkt niet te zijn gedaald. Van de onderzoekspopulatie heeft 25% een lood-bloed waarde waarbij biochemische veranderingen kunnen optreden (>50 ug/L). Ongeveer twee procent heeft een waarde die een geringe bloeddrukstijging tot gevolg kan hebben (>100 ug/L). De gezondheidskundige betekenis van beide effecten is onduidelijk. Cadmium, kwik en anorganisch arseenconcentraties lijken geen nadelige (gezondheids)effecten tot gevolg te hebben. Concentraties zijn vergelijkbaar met andere (Europese) landen. Geslacht en leeftijd zijn bepalende factoren voor metalen concentraties. Roken heeft een verhoogde lichaamsbelasting met lood en cadmium tot gevolg. Verder draagt alcoholconsumptie bij aan verhoogde lood-bloed waarden, het aantal amalgaam vullingen aan verhoogde kwik-urine waarden en visconsumptie aan verhoogde anorganisch arseen-urine concentraties. De vastgestelde referentiewaarden kunnen worden gebruikt als achtergrondniveau's bij calamiteiten, teneinde een uitspraak te kunnen doen over belasting van risicogroepen. Daarnaast kunnen met behulp van de vastgestelde referentiewaarden, ook in de toekomst trends in de lichaamsbelasting worden onderzocht.
    • Metaalniveau's in volwassenen in Nederland, 1997

      Fiolet DCM; Ritsema R; Cuijpers CEJ; LBM; LAC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-11-23)
      This report describes levels of lead, mercury, cadmium and inorganic arsenic measured in 1997 in blood and urine of 300 Dutch adults. The aim of this study was to assess the body burden of non-occupationally adults exposed to these potentially toxic metals. Results demonstrate that lead levels in human blood have declined substantially since the late 1970s. No drop in cadmium concentrations in the urine could be detected in the last decade. A quarter of the research population have blood lead levels exceeding a level which might result in biochemical changes ( 50 ug/l). In about 2% of the population blood lead levels may induce a small rise in blood pressure ( 100 ug/l). The significance of both effects for public health is not yet clear. Metal concentrations as measured in this study were comparable with concentrations measured in other (European) countries. Age and sex are determining factors for both blood and urine levels of lead, mercury, cadmium and inorganic arsenic. Smoking causes a significant rise in the body burden from lead and cadmium. Moreover, alcohol consumption contributes to higher blood lead levels, the number of amalgam fillings to higher urine mercury levels and consumption of fish to higher urine inorganic arsenic levels. The research described here yields reference values for body burden of potentially toxic metals to the non-occupationally exposed adult Dutch population, and can be used as background levels in case of disasters to assess the exposure to groups at risk. Furthermore, the established reference values will make it possible to study future trends in exposure to toxic metals.
    • Monitoring Milieu-Gezondheid ; verslag van een workshop, 12 november 1996, RIVM, Bilthoven

      Fischer PH; Lebret E; Franssen AEM; Cuijpers CEJ; Ameling CB; Hollander AEM de; Houthuijs DGM; Staatsen BAM; CCM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-04-30)
      Participants of the meeting came from the Central Government, (Ministry of Public Health, Welfare and Sports, State Health Inspectorate and the Ministry of Housing, Physical Planning and Environment), from local authorities (Provinces, Regional Health Services) and from RIVM. Aim of the workshop was to discuss the functionality of monitoring systems as desired by risk managers and policy makers, in relation to the available methods, existing information databases and research tools. The programme of the workshop included presentations on backgrounds of monitoring, on information needs among the risk managers and policy makers, on developments in (physical) environment and in public health research, on health impact indicators of environmental pollution, and on the functionality of monitoring systems. Furthermore, based on examples of specific monitoring questions, the participants discussed about the effect-sizes to detect and the implications for the sizes of the monitoring programme, and the consequences of false-positive and false-negative results for the decisions based on these results. In the main discussion at the end of the workshop it was emphasized that each monitoring activity should be tested against the criteria discussed in the workshop. Monitoring programmes should be set up very selectively, on a situation-specific basis. Initiators of monitoring programmes can be both risk managers/policy makers and researchers ; in the design phase it is crucial to have consultations between both parties about the objectives, expectations about effect-size to be detected by the monitoring system, feasibility and reliability of a monitoring programme in terms of type-I and type-II errors. Based on these consultations, sound decisions cab be made about the desirability and about the design of such (usually multi year) programmes.
    • Monitoring Milieu-Gezondheid ; verslag van een workshop, 12 november 1996, RIVM, Bilthoven

      Fischer PH; Lebret E; Franssen AEM; Cuijpers CEJ; Ameling CB; de Hollander AEM; Houthuijs DJM; Staatsen BAM; CCM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-04-30)
      Deelnemers aan de bijeenkomst waren afkomstig van de Rijksoverheid (VWS, VROM), van regionale overheden (Provincies, GGD'en) en van het RIVM. Doel van de werkbijeenkomst was het bespreken van de door opdrachtgevers gewenste functionaliteit van monitoringssystemen in relatie tot de beschikbare methoden, informatiebestanden en onderzoeksmiddelen. Het programma van de werkbijeenkomst voorzag in enkele presentaties over achtergronden van monitoring, de informatiebehoefte van de opdrachtgevers, over ontwikkelingen in milieu, ruimte en gezondheidsonderzoek, effectindicatoren, en de functionaliteit van een monitoringsprogramma. Daarnaast was er, aan de hand van voorbeeld-cases, een discussie over gewenste effectgroottes, en de consequenties van fout-positieve en fout-negatieve bevindingen. In de algemene discussie aan het einde van de workshop werd beklemtoond dat monitoringsprogramma's elk afzonderlijk dienen te worden getoetst aan criteria zoals die tijdens de workshop naar voren kwamen. Er werd onderkend dat een monitoringsinstrument selectief moet worden ingezet op het gebied van milieu en gezondheid. Initiatiefnemers van monitoringsprogramma's kunnen zowel opdrachtgevers als opdrachtnemers zijn ; van groot belang is dat tijdens de ontwerpfase tussen beiden overleg plaats vindt over de doelstellingen, de beoogde effectgrootte die het systeem moet detecteren, de haalbaarheid en de betrouwbaarheid van een monitoringsprogramma (kans op type-I of type-II fouten). Op basis hiervan kunnen weloverwogen beslissingen genomen worden over het wel of niet doorgaan van deze, veelal jaren durende, programma's<br>
    • Verontreiniging van moedermelk met gechloreerde koolwaterstoffen in Nederland: niveaus in 1998 en tijd-trends

      Zeilmaker MJ; Houweling DA; Cuijpers CEJ; Hoogerbrugge R; Eijkeren JCH van; Baumann BA; LBM; LOC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2003-01-15)
      The organochloropesticides HCB, beta-HCH and a metabolite of DDT (p,p'-DDE), 2,3,7,8-chlorosubstituted dibenzodioxins and dibenzofurans (PCDD/F's), non-ortho PCB's, mono-ortho PCB's and indicator PCB's were monitored in Dutch mother's milk in 1998. Median concentrations of HCB, beta-HCH and p,p'-DDE amounted 29.2 ng/g milkfat, 21.4 ng/g milkfat and 198 ng/g milkfat. The median WHO-TEQ-PCDD/F, WHO-TEQ-nonor and WHO-TEQ-monor amounted 19.1 pg TEQ/g milkfat, 5.9 pg TEQ/g milkfat and 6.6 pg/g milkfat.When combined with the results of previous, i.e. 1988 and 1993, monitoring campaigns the results of the 1998 campaign show a steady decline of the amount of pesticides, PCDD's, PCDF's and PCBs in Dutch mother's milk. This decline is caused by the decline of the intake of these compounds from food. In the Netherlands the decline of the intake of PCDDs, PCDFs and PCBs from food may come to a halt in the coming years. If so, it may be expected that the decline of the amount of PCDDs, PCDFs and PCBs in mother's milk may come to a halt too.
    • Verontreiniging van moedermelk met gechloreerde koolwaterstoffen in Nederland, 1993. De rol van determinanten

      Cuijpers CEJ; Liem AKD; Albers JMC; Kreis IA; Lebret E; CCM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-03-31)
      Niveaus van organochloorverbindingen (OCV's) in moedermelk worden beschreven voor 103 primiparae, onderzocht in 1993. Het blijkt dat leeftijd, quetelet index en rookgewoonten van de moeder belangrijke determinanten zijn van de gemeten OCV niveaus in moedermelk. De in dit onderzoek gevonden associaties met voeding zijn minder duidelijk en niet consistent voor de verschillende somparameters. (Voedings) adviezen op het niveau van het individu worden op grond van de huidige onderzoeksresultaten niet zinvol geacht. Teneinde de effectiviteit van het huidige beleid (brongerichte aanpak) te kunnen evalueren, is het wenselijk de gehalten in voeding als ook de niveaus in moedermelk de komende jaren te blijven monitoren.<br>
    • Verontreiniging van moedermelk met gechloreerde koolwaterstoffen in Nederland: niveaus in 1998 en tijd-trends

      Zeilmaker MJ; Houweling DA; Cuijpers CEJ; Hoogerbrugge R; van Eijkeren JCH; Baumann BA; LBM; LOC (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2003-01-15)
      De gehalten van de organochloorverbindingen HCB, beta-HCH, p,p'-DDE, 2,3,7,8-chloorgesubstitueerde dibenzodioxinen en furanen (PCDD/F's), non-ortho PCBs, mono-ortho PCBs en indicator PCBs zijn in 1998 in Nederlandse moedermelk bepaald. De mediane concentraties van HCB, beta-HCH en p,p'-DDE bedroegen 29,2 ng/g melkvet, 21,4 ng/g melkvet en 198 ng/g melkvet. De mediane WHO-TEQ concentraties voor PCDD/F's, nonortho PCBs en mono-ortho PCBs bedroegen 19,1 pg TEQ/g melkvet, 5,9 pg TEQg melkvet en 6,6 pg/g melkvet. Tesamen met eerdere monitoringscampagnes laten de resultaten van de in 1998 gehouden campagne een dalende trend zien van de gehalten van organochloorverbindingen in Nederlandse moedermelk. Deze trend wordt veroorzaakt door de gestaag dalende inname van deze verbindingen via de voeding. Aangezien de daling van de inname via de voeding de komende jaren mogelijk tot stilstand zal komen zou dit voor de daling van de gehalten van organochloorverbindingen in moedermelk ook het geval kunnen zijn.<br>