• 39-week carcinogenicity study with cyclosporin A in XPA-/- mice, wild type mice and XPA-/-.P53+/- double transgenic mice. Part of the ILSI/HESI Program on Alternative Methods for Carcinogenicity Testing

      Beems RB; van Kreijl CF; van Steeg H; LPI; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2002-05-16)
      Het doel van dit onderzoek was de evaluatie van de carcinogene potentie van cyclosporine A in XPA-/- muizen. XPA-/- muizen zijn deficient in DNA-repair, met name in nucleotide excision repair (NER), en hebben een grotere gevoeligheid voor genotoxische carcinogenen en ultraviolet licht dan wild-type muizen. Het onderzoek was een onderdeel van een wereldwijd evaluatie programma van alternatieve carcinogeniteitsstudies, waaronder studies met transgene muizen, gecoordineerd door het ILSI Health and Environmental Sciences Institute (USA). Cyclosporine A is een immunosuppressief geneesmiddel en een niet-genotoxisch humaan carcinogeen.Het gebruikte proefprotocol maakt tevens een reductie van het aantal proefdieren mogelijk, vergeleken met een conventionele carcinogeniteitsstudie. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen kregen een dieet met 0, 3, 10, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A voor een periode van 9 maanden. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- , P53+/- dubbeltransgene muizen kregen een dieet met 0, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A. Cyclosporine A induceerde lymfomen en lymfoide hyperplasie van milt en lymfeklieren. Conclusie is dat cyclosporine A negatief is voor carcinogeniteit in het kortdurende alternatieve carcinogeniteitsassay met mannelijke en vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen en in mannelijke dubbeltransgene muizen, bij doseringen tot de 'maximum tolerated dose' van 30 mg/kg lichaamsgewicht. Het is echter positief in vrouwelijke dubbeltransgene muizen. Bij een dosering van 80 mg/kg lichaamsgewicht, die duidelijk hoger is dan de 'maximum tolerated dose', is cyclosporine A overtuigend positief in XPA-/- muizen en in dubbeltransgene muizen van beide geslachten. De carcinogene respons is groter bij dubbeltransgene dan bij XPA-/- muizen. Bij deze dosering is cyclosporine A ook positief in wild type vrouwtjes, doch negatief in mannelijke wild type muizen.P
    • Achtergronddocument bij 'Cumulatie van milieurisico's voor de mens: geografische verschillen in Nederland'

      Pruppers MJM; LSO; ACT; CCM; LAE; LEO; LLO; TNO-MEP; TNO-PG; TNO-Voeding (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVMNederlandse organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek (TNO), 1996-07-31)
      Het project 'Cumulatie van milieurisico's' is gericht op het ontwikkelen en toepassen van methoden voor het in kaart brengen van die locaties waar risico's voor de mens als gevolg van diverse typen milieuverontreinigingen samenvallen. Daartoe zijn er kaarten van Nederland vervaardigd met risico's die zijn uitgedrukt in de kans op overlijden (externe veiligheid, straling en diverse stoffen), de kans op overige gezondheidseffecten (andere stoffen) en de kans op hinder (geluid). De kaarten zijn opgenomen in rapport 610127001, 'Cumulatie van milieurisico's voor de mens: geografische verschillen in Nederland'. In dit achtergronddocument is de nodige informatie opgenomen over ondermeer de methoden die zijn gevolgd bij de keuze van in kaart te brengen bronnen en stoffen en bij het maken van de kaarten. Dit achtergronddocument gaat achtereenvolgens in op de achtergrondinformatie betreffende het berekenen van externe-veiligheidsrisico's, het berekenen van doses en risico's als gevolg van blootstelling aan straling, het berekenen van concentraties van diverse luchtverontreinigende stoffen op een schaal van 500 bij 500 m, de toxicologische gegevens van de beschouwde stoffen en het berekenen van de risico's als gevolg van blootstelling aan deze stoffen, een mogelijke methode voor het combineren van diverse typen effecten op de gezondheid van de mens, en tenslotte het berekenen van hinder als gevolg van geluid en geur. Het achtergronddocument heeft de vorm van een 'bundel' bijlagen, die elk zelfstandig kunnen worden gelezen.
    • Active components in food supplements

      Siemelink M; Jansen EHJM; Piersma AH; Opperhuizen A; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-07-28)
      De groeiende markt van voedingssupplementen vormde de achtergrond voor deze inventarisatie van de actieve componenten die aanwezig zijn in voedingssupplementen. Van elke component is de: minimum behoefte, aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH), toxische dosis, waargenomen hoeveelheid in supplementen, bronnen en funcite van de component en symptomen die optreden bij dedicientie, weergegeven. De veel voorkomende stoffen in voedingssupplementen zijn onderverdeeld in de volgende categorieeen: water- en vet-oplosbare vitamines, mineralen, spoorelementen, hormonen, vetzuren en aanverwante voedingsfactoren. Actieve voedingscomponenten kunnen onderverdeeld worden in twee globale categorieen: componenten die veilig zijn bij een inname van minstens 50 keer de ADH en waarvan verondersteld wordt dat geen toxische effecten optreden bij normaal gebruik en in de tweede categorie vallen stoffen die een veilige marge hebben van minder dan 50 keer de ADH en waarvan redelijkerwijs mag worden aangenomen of verwacht dat ze bij overdosering of bij risico-groepen negatieve effecten op de gezondheid veroorzaken. De volgende componenten behoren tot de laatste categorie: van de wateroplosbare vitamines is een hoge vitamine C inname mogelijk schadelijk bij mensen met een verstoord ijzermetabolisme. Een hoge folaat inname kan het bestaan van een vitamine B12-deficientie maskeren. Van de vetoplosbare vitamines zijn vitamine A en D schadelijk bij een relatief lage inname. Een inname van vitamine A van ongeveer acht keer de ADH kan bij zwangere vrouwen afwijkingen aan de vrucht veroorzaken. Kinderen lijken ook erg gevoelig te zijn voor hypervitaminose D. Een hoge inname van vitamine E kan interferen met de bloedstolling en is daarom bij patienten met anti-stollingstherapie af te raden. Voor wat betreft de mineralen, zou de inname van zink beperkt moeten blijven tot twee tot vier keer de ADH. Een hoge calcium inname (>2 keer de ADH) kan gastro-intestinale stress veroorzaken. Verder heeft selenium een bijzonder lage veilige marge van inneming. Van de aanverwante nutritionele factoren staat b-caroteen in de belangstelling vanwege het toegenomen risico op longkanker in rokers na chronische consumptie van b-caroteen van minstens tien keer de ADH vergeleken met de controle groep. Het verhogen van de inname van een specifieke component kan de opname van of interactie met andere componenten wijzigen en zo een onbalans creeren. Een voorbeeld is een mogelijke afname in de ijzerabsorptie wanneer specifieke calcium-supplementen worden ingenomen, waardoor personen met een marginale ijzerstatus een ijzerdeficientie ontwikkelen. Een ander willekeurig voorbeeld is dat, na een verhoogde chronische zink inname, een koperdeficientie ontstaat doordat zink het koper in enzymen vervangt.
    • The applicability of conversion factors for indicative standard setting

      Pieters MN; Kramer HJ; Slob W; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1997-01-31)
      In het RIVM rapport 620110001 'Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data', wordt een pragmatishe methode beschreven voor het schatten van een chronische NOAEL. Conversiefactoren werden verkregen door de ratioverdelingen van 'kort-durende' en 'langdurende' toxiciteitsgegevens statistisch te evalueren. Door conversiefactoren te definieren als de 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95e percentiel van de ratio-verdeling, werd zowel rekening gehouden met de variatie in distributie (95e percentiel) als met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). Om de mogelijkheden en beperkingen van statistisch verkregen conversiefactoren te bediscussieren, werd op 24 mei 1996 een bijeenkomst georganiseerd op het RIVM te Bilthoven. Het huidige rapport is een samenvatting van de discussie en de conclusies. Hoewel men het erover eens was dat analyse van toxicologische gegevens waardevolle inzichten opleverde, was er terughoudendheid ten aanzien van het gebruik van conversiefactoren. Met name was er bezorgdheid ten aanzien van de beleidsmatige en politieke status van de indicatieve NOAEL's. Deze bezorgdheid had betrekking op de mogelijkheid dat de, met behulp van statistische methoden geschatte NOAEL, uiteindelijk niet meer te onderscheiden zou zijn van de toxicologisch afgeleide NOAEL. Een duidelijk onderscheid tussen deze twee soorten NOAEL's zou dan ook noodzakelijk zijn. Bovendien zouden conversiefactoren niet mogen worden gebruikt als toxicologische gegevens voorhanden zijn. Hoewel de conversiefactoren als hoog werden ervaren, was er overeenstemming over het feit dat de keus van het te hanteren percentiel en de betrouwbaarheidsinterval, een politieke en geen wetenschappelijke kwestie was. In het algemeen was men van mening dat conversiefactoren nog niet voor toepassing waren geschikt.<br>
    • Assessment factors for human health risk assessment: a discussion paper

      Vermeire TG; Stevenson H; Pieters MN; Rennen M; Slob W; Hakkert BC; Nederlandse organisatie voor toegepast wetenschappelijk onderzoek (TNO), Zeist; CSR; LEO; TNO-ITV (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-03-31)
      The general goal of this discussion paper is to contribute towards further harmonisation of the human health risk assessment. It discusses the development of a formal, harmonised set of default assessment factors. The status quo with regard to assessment factors is reviewed. Options are presented for a set of default values or probabilistic distributions for assessment factors based on the state of the art. Methods of combining default values or probabilistic distributions of assessment factors are described. The benchmark dose concept is proposed for better characterisation of the true human no-effect level in a probabilistic manner. It is shown how the probabilistic benchmark dose distribution can be combined with distributions of assessment factors to arrive at the distribution of a Human Limit Value.
    • Assessment factors for human health risk assessment: a discussion paper

      Vermeire TG; Stevenson H; Pieters MN; Rennen M; Slob W; Hakkert BC; CSR; LEO; TNO-ITV (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVMNederlandse organisatie voor toegepast wetenschappelijk onderzoek (TNO)Zeist, 1998-03-31)
      De algemene doelstelling van dit discussierapport is bij te dragen aan verdere harmonisatie van de humaan-toxicologische risicobeoordeling en aan de ontwikkeling van een formeel, geharmoniseerd stelsel van assessment factoren. De status quo van assessment factoren wordt geevalueerd. Opties worden aangeboden voor een stelsel van default waarden, of probabilistische verdelingen, van assessment factoren op basis van de huidige stand van de wetenschap. Methoden om deze default waarden of verdelingen te combineren worden beschreven. Het 'benchmark dose' concept wordt voorgesteld als een betere manier om het werkelijke geen-effectniveau voor de mens op probabilistische wijze te beschrijven. Gedemonstreerd wordt hoe de probabilistische verdeling van de benchmark dose gecombineerd kan worden met verdelingen van assessment factoren met als resultaat de waarschijnlijkheidsverdeling van een toxicologische grenswaarde voor de mens.<br>
    • BET-2: eerste orde kosten en markteffecten bij de invoering van het bouwstoffenbesluit

      Aalbers ThG; van der Zwan JTh; van Ruiten LHAM; LEO (1998-11-09)
      Abstract niet beschikbaar
    • BET-2: eerste orde kosten en markteffecten bij de invoering van het bouwstoffenbesluit

      Aalbers ThG; van der Zwan JTh; van Ruiten LHAM; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-11-09)
    • Comparison of measured NH4 level and NO emission to declared tar and nicotine values of hundred cigarette brands

      Brunt TM; Verlaan APJ; Cleven RFMJ; Rambali B; Vleeming W; LEO; LAC; LPI (2003-07-04)
      De algemene hypothese bestaat dat NH4 gehalte in sigaretten en NO concentratie in sigarettenrook de nicotine beschikbaarheid in de longen beinvloedt en daardoor ook een factor speelt bij de tabaksverslaving. Een correlatie tussen het NH4 gehalte, de NO emissie en de gedeclareerde nicotine waarde kan gebruikt worden om de hypothese te ondersteunen. Het doel van dit rapport is om na te gaan of er een onderlinge correlatie bestaat tussen het NH4 gehalte, de stikstofoxide concentratie en de gedeclareerde teer en nicotine waarden. In dit rapport werden ammonium gehaltes in sigaretten en stikstof oxide (NO) in sigarettenrook van 100 verschillende sigaretten soorten bepaald. Het NH4 gehalte van de sigaretten werd via een extractiemethode bepaald. NO concentratie in sigarettenrook werd met behulp van rookmachine en een NO-analyser bepaald. De gedeclareerde teer en nicotine waarden werden afgelezen op de sigaretten verpakking. Om de correlaties tussen de sigaretten parameters te onderzoeken, werden de NH4, NO, teer en nicotine resultaten in grafieken in functie van elkaar uitgezet en de correlatie coefficienten berekend. Er werd een positieve correlatie gevonden tussen de teer en nicotine waarden (r2 = 0.95). Verder werd een zwakke correlatie tussen de gemeten NO concentratie en de gedeclareerde teer waarde gevonden (r2 = 0.47). Het NH4 gehalte was niet gecorreleerd met een van de parameters. De 100 verschillende soorten sigaretten werden onderverdeeld in verschillende groepen en deze groepen werden met elkaar vergeleken aan de hand van de NH4 gehalte, NO concentratie en de ratio tussen teer/nicotine. De merken werden onderverdeeld in de volgende groepen: filter/geen-filter sigaretten menthol/geen menthol filter sigaretten light of regular filter sigaretten De NO concentratie in sigarettenrook van menthol en light filter sigaretten waren significant lager dan van niet-menthol en van regular filter sigaretten. De ratio teer/nicotine was significant hoger in light sigaretten dan in regular sigaretten. In deze studie hebben we een zwakke correlatie gevonden tussen de NO emissie en de gedeclareerde teer waarde, terwijl het NH4 gehalte niet was gecorreleerd met een van de parameters. Het NH4 gehalte was wel kenmerkend voor het sigaretten merk. De correlaties gevonden in deze studie zijn onvoldoende om gebruikt te worden voor onderbouwing van de hypothese dat toegevoegd NH4 of NO emissie de nicotine beschikbaarheid in de longen beinvloedt.
    • Comparison of measured NH4 level and NO emission to declared tar and nicotine values of hundred cigarette brands

      Brunt TM; Verlaan APJ; Cleven RFMJ; Rambali B; Vleeming W; LEO; LAC; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2003-07-04)
      The general hypothesis exists that NH4 level in cigarettes and NO level in cigarette smoke do affect the nicotine availability in the lungs and subsequently play a role in the tobacco addiction. The objective of this report was to investigate whether correlations exist between the cigarette parameters: NH4 level, NO emission and the declared tar and nicotine values. These correlations can be used to support the postulated hypotheses. In this report the NH4 amount in cigarettes was determined by a wet-extraction method. The NO emission was determined by means of a smoking machine and an NO-analyser. The declared tar and nicotine values were read from the packages. he correlation was investigated by plotting the values of the cigarette parameters against each other and determining the respective correlation coefficient (r2). There was a positive correlation between the declared tar and the nicotine value (r2 = 0.95). Also, the NO emission and the tar value seems to be correlated with each other (r2 = 0.47). The NH4 amount did not correlated with any parameters. Furthermore, the 100 different cigarette brands were divided in several subsets. These subsets were:filter/non-filter cigarettes menthol/non-menthol filter cigarettes light/regular filter cigarettes Next, differences were examined within NH4 level, NO emission and ratio tar/nicotine between the subsets of the cigarette brands. The NO emission was significantly lower by menthol and by light filter cigarettes compared with NO emission by non-menthol and by regular cigarettes. The ratio tar/nicotine of regular cigarettes was significantly lower compared with that of light cigarettes. This study showed that the NH4 level in cigarettes is related to the cigarette brand. NO emission is weakly related to the declared tar value, probably due to the used tobacco raw material. The results of the present study do not support the hypotheses that added NH4 increases NO in smoke and subsequently contributes to an increased uptake of nicotine by NO-induced dilatation of airways and blood vessels.
    • Cumulatie van milieurisico&apos;s voor de mens: geografische verschillen in Nederland

      Pruppers MJM; van den Hout KD; Ale BJM; Buringh E; Miedema HME; LSO; ACT; CCM; LAE; LEO; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVMNederlandse organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek (TNO), 1996-07-31)
      De aanleiding voor het project 'Cumulatie van milieurisico's' was de vraag of er relaties bestaan tussen geconstateerde geografische verschillen in gezondheid van mensen en geografische verschillen in risico's als gevolg van diverse typen milieuverontreinigingen. Het project beoogde eerst het ontwikkelen van methoden om deze geografische verschillen in risico's in kaart te brengen en vervolgens het toepassen van deze methoden. De methoden zijn toegepast voor de volgende agentia: mogelijke grote ongevallen (externe veiligheid), radioactieve stoffen en straling, luchtverontreinigende stoffen en geluid. Het onderzoek heeft geleid tot twee rapporten. Het hoofdrapport bevat een algemene beschrijving van de gevolgde methoden en de geproduceerde kaarten. Het bijbehorende achtergronddocument (rapportnr. 610127002) gaat nader in op de details van de gevolgde methoden en de gebruikte gegevens. Ondanks de complexiteit van de discussies rond de risico-problematiek is gebleken dat met de ontwikkelde methoden op basis van het risico-concept dat in het Nederlandse milieubeleid wordt gehanteerd, inzicht is verkregen in de geografische verdeling en de onderlinge verhoudingen van risico's. De geografische verdeling van de risico's verschilt sterk tussen enerzijds externe veiligheid en geluid en anderzijds straling en stoffen. De kaarten voor externe veiligheid en geluid tonen zeer lokaal hoge risico's; daarnaast zijn er gebieden waar het risico voor deze twee categorieen gelijk is aan nul, namelijk die gebieden waar zich geen gevaren- en/of geluidsbronnen bevinden. Vooral voor geluid is het werkelijke 'schone' gebied veel beperkter dan de hier opgenomen kaarten tonen, omdat bij gebrek aan informatie een significant deel van de belasting niet kon worden berekend. Ruimtelijk samenvallen van de externe-veiligheidsrisico's treedt nauwelijks op. Voor geluid treedt ruimtelijk samenvallen vooral op nabij knooppunten van transportwegen en nabij (grote) vliegvelden. De risico's als gevolg van straling en stoffen daarentegen strekken zich uit over grote delen van Nederland, met lokaal verhogingen rond grote (industriele) bronnen. Risicopieken op een schaal kleiner dan 500 of 100 m, bijvoorbeeld nabij wegverkeer, zijn niet zichtbaar op de kaarten.<br>
    • Cumulatie van milieurisico's voor de mens: geografische verschillen in Nederland

      Pruppers MJM; Hout KD van den; Ale BJM; Buringh E; Miedema HME; Nederlandse organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk onderzoek (TNO); LSO; ACT; CCM; LAE; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1996-07-31)
      The question whether there are correlations between observed geographical differences in human health and risks due to several types of environmental contamination led to the project 'Accumulation of environmental risks'. The project aimed, firstly, at developing methods to illustrate these geographical differences and, secondly, at applying these methods. The methods are applied to map the risks due to possible severe accidents (external safety), radioactive substances and radiation, substances in air, and environmental noise. The investigation resulted in two reports. The main report contains a general description of the methods applied and the maps created. The accompanying background document (report no. 610127002) focuses on the details of the methods and on the data used. In spite of the complexity of the discussions on risk-related subjects, it appears that by applying the methods developed insight has been obtained into the geographical distribution and the proportions of risks. These methods are based on the risk concept which is implemented in the environmental policy in the Netherlands. The geographical distribution of risks differs greatly between external safety and noise on the one hand and radiation and substances on the other hand. The maps for external safety and noise show high risks on a local scale ; there are areas where risk for these two categories is equal to zero (areas without sources of danger or disturbing noise). Spatial coincidence of external safety risks rarely occurs. Especially for noise the areas of zero risk are smaller than those shown by the maps because the lack of information made a significant part of the risk incalculable. Spatial coincidence of environmental noise occurs mainly near junctions of transport lines and near (large) airports. The risks due to radiation and substances, on the contrary, cover large parts of the Netherlands, with local increases near large (industrial) sources. Peaks in risks on scales less than 500 or 100 m, e.g. near road traffic, are not visible on the maps.
    • Development of a model for human and rat airway particle deposition: implications for risk assessment

      Cassee, FR; Freijer, JI; Subramaniam, R; Asgharian, B; Miller, FJ; van Bree, L; Rombout, PJA; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-06-16)
      Particulate matter is a collective term for very small-suspended particulates in ambient air that cannot be observed by the human eye. They are also referred to as PM10, particles with an aerodynamic diameter smaller than 10 um. The chemical composition of PM10 is complex and varies from day to day and they can origin from traffic, industry, energy generation, and agricultural activities but also from natural sources like sea salt and resuspended dust. Exposure to PM10 has been associated with an increase in cardiopulmonary diseases and mortality. However, there is still lack of (causal) evidence to prove that PM10 really is responsible for causing these effects and what chemical or biological components can be held responsible for these effects. Policy makers and governments will need information on the causally related agents to outline a policy for reducing emissions of certain particulates. Since this will go together with an increase in the cost for the general society, it is essential to have a good description of the whole source-health effect chains with a well-formulated targeted cost-benefit analysis. Part of the source-effect chain is the estimation of inhaled dose based on exposure concentrations and physical characteristics of the particles. This report described a recently by Chemical Industry Institute of Toxicology (CIIT) and the RIVM developed software package MPPDep (Multiple Pathway Particle Deposition model), for airway particle deposition. The model can be used to investigate the differences in doses and deposition between humans and experimental animals for extrapolation purposes and risk assessment. Also, the effect of the breathing pattern on the deposition of particles (resting versus exercise, old versus young, healthy versus diseased) or the impact of the size (distribution) of particulate matter on the deposited dose (rate) can be mapped. In the near future, the model has to be extended with modules for clearance and retention of particles in the airways.
    • Development of a model for human and rat airway particle deposition: implications for risk assessment

      Cassee, FR; Freijer, JI; Subramaniam, R; Asgharian, B; Miller, FJ; van Bree, L; Rombout, PJA; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-06-16)
      Fijnstof is een verzamelbegrip voor zeer kleine deeltjes die zweven in de lucht en die met het blote oog niet zichtbaar zijn. Het gaat om alle deeltjes kleiner dan 10 um, ook wel aangeduid als PM10. De chemische samenstelling van PM10 is heel complex en verschilt van dag tot dag. Deze deeltjes ontstaan deels door verkeer, industrie, energie opwekking, landbouw maar zijn ook van natuurlijke oorsprong zoals zeezout en opwaaiend stof. Expositie aan PM10 wordt geassocieerd met toename aan cardiopulmonaire aandoeningen en (vervroegde) sterfte. Er is echter nog onvoldoende bewijs dat PM10 echt deze effecten veroorzaakt en welke chemische of biologische stoffen daarvan dan verantwoordelijk zijn. Het is belangrijk om aan te kunnen geven welke de bronnen zijn die deze schadelijke stoffen in de lucht brengen. De overheid kan met deze informatie gericht beleid voeren om de uitstoot van bepaalde stoffen te verminderen. Omdat verder terugdringen van de niveaus van luchtverontreiniging grote maatschappelijke kosten met zich mee brengt is het van essentieel belang vast te stellen wat de causale factor(en) is (zijn), welke de in bevolkingsonderzoek waargenomen gezondheidseffecten kunnen verklaren. Alleen dan kan de bron-tot-effect keten voldoende en adequaat worden beschreven om een gericht kosten-effectief bestrijdingsbeleid te formuleren. Onderdeel van deze keten is het schatten van de ge6nhaleerde dosis van fijnstof op basis van de uitwendige concentratie en fysische karakteristieken van het fijnstof. In dit rapport wordt een beschrijving gegeven van een recent door het Chemical Industry Institute of Toxicology (CIIT) en het RIVM ontwikkelt computerprogramma MPPDep (Multiple Pathway Particle Deposition model). Het model kan gebruikt worden voor het onderzoeken van verschillen in doses en depositie tussen mensen en proefdieren (rat) voor extrapolatie doeleinden en risk assessment. Ook het effect van ademhalingsgedrag op de depositie van aerosolen (rust versus activiteit, oud versus jong, ziek versus gezond) of de invloed van de grootte van een fijnstof deeltje op de gedeponeerde massa kan hiermee in kaart worden gebracht. In de nabije toekomst zal dit model verder moeten worden uitgebreid met modules voor klaring en retententie van de deeltjes in de luchtwegen.<br>
    • Developmental and testicular toxicity of butyl benzyl phthalate in the rat and the impact of study design

      Piersma AH; Verhoef A; Dormans JAMA; Elvers LH; Valk V de; Biesebeek JD te; Pieters MN; Slob W; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-11-30)
      The developmental toxicity of butyl benzyl phthalate was investigated in the rat in an alternative study design using ten treatment groups. The effect of exposure period was studied, and a comparison of reaction to treatment in pregnant versus non-pregnant females was made. The classical data analysis via no-observed-adverse-effect-levels (NOAEL) was compared to an alternative benchmark approach, in which critical effect dosages (CED) are derived. In addition, a pilot study was carried out in young males to assess the testicular toxicity of the compound. This report describes the results obtained, together with an initial analysis of the data. A more extensive data analysis will be presented in a consecutive report. Comparison of the lowest NOAEL with the lowest CED shows that in both analyses liver effects determine maternal toxicity, with liver weight at NOAEL=450 mg/kg body weight/day (mkd) and serum at ALAT CED20=456 mkd. For embryo toxicity, fetal testicular effects appear critical in both analyses, with fetal testicular weight at NOAEL<270 mkd (lowest dose tested) and fetal testicular caudal migration at CED01=164 mkd. As embryotoxicity was observed at dosages without observed maternal toxicity, BBP appeared as a specific embryotoxic compound. Most sensitive male toxicity appears at testis atrophy: NOAEL=750 mkd and testis weight reduction: CED10=576 mkd. The effects reported in the literature were generally reproduced. In addition, in the present study, critical adverse effects were observed on maternal serum ALAT levels and on fetal testis weight and descent, both found only after long exposure. End points which are either reversible or affected in the later phase of exposure appear more likely to be affected after the long exposure regimen. Liver enzyme changes and hematological parameters appear more sensitive in pregnant than in non-pregnant animals. The data set collected in this study will be instrumental for further development and discussion of the alternative benchmark approach for human risk assessment.
    • Developmental and testicular toxicity of butyl benzyl phthalate in the rat and the impact of study design

      Piersma AH; Verhoef A; Dormans JAMA; Elvers LH; de Valk V; te Biesebeek JD; Pieters MN; Slob W; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-11-30)
      De embryofoetale toxiciteit van butylbenzylftalaat is onderzocht in de rat in een studieopzet met tien doseringsgroepen. Het effect van blootstellingsduur is bestudeerd, en effecten in drachtige en niet-drachtige dieren zijn vergeleken. Bovendien is de klassieke data-analyse met no-observed- effect-levels (NOAEL) vergeleken met een alternatieve benchmark benadering waarin critische-effect-doseringen (CED) worden afgeleid. Daarnaast is een verkennende studie uitgevoerd met jonge mannetjesratten om de testistoxiciteit van de stof te bepalen. Dit rapport beschrijft de resultaten alsmede een initi6le analyse van de data. Een uitgebreide data-analyse is voorzien voor een volgende rapportage. Vergelijking van de laagste NOAEL met de laagste CED laat zien dat in beide analyses levereffecten de maternale toxiciteit bepalen, waarbij de NOAEL voor levergewicht 450 mg/kg lichaamsgewicht/dag (mkd) bedraagt en de CED20 voor serum ALAT 456 mkd. Voor embryotoxiciteit blijken in beide analyses testis-effecten het gevoeligst, met NOAEL voor testisgewicht < 270 mkd en de CED01 voor foetale caudale testismigratie 164 mkd. Aangezien embryotoxiciteit optrad bij doseringen waarbij geen maternale toxiciteit gezien werd, komt BBP uit deze studie naar voren als een specifiek embryotoxische stof. Gevoeligste toxiciteit bij mannetjes werd gezien als testis-atrofie met een NOAEL van 750 mkd en als testisgewicht reductie bij CED10 van 576 mkd. gereproduceerd. Daarnaast werden in deze studie critische effecten gezien op maternale serum ALAT spiegels en op testisgewicht en -migratie, beide uitsluitend na lange blootstelling. Eindpunten die reversibel zijn of die gevoelig zijn in de latere fase van de blootstelling zijn veelal gevoeliger voor langere blootstelling. Lever enzym veranderingen en hematologische parameters blijken gevoeliger in drachtige dan in niet-drachtige dieren. De dataset van deze studie zal gebruikt worden voor verdere ontwikkeling en discussie van de alternatieve benchmark benadering voor humane risicoanalyse.<br>
    • Developmental immunotoxicity of Diazepam in prenatally exposed weanling Wistar rats

      Loveren H van; Piersma AH; Jong WH de; Waal EJ de; LPI; LEO; LGM (1999-10-31)
      Een prenatale reproductietoxiciteitsstudie werd uitgevoerd bij ratten, die daartoe gedurende dag 14 tot dag 20 van de dracht behandeld werden met het geneesmiddel diazepam. In de literatuur is gerapporteerd dat diazepam immuunsuppressie bewerkstelligt bij nakomelingen van ratten die in het derde trimester van de dracht behandeld werden. Deze verbinding wordt in de kliniek toegepast bij zwangere vrouwen. Het doel van het onderzoek was om te onderzoeken of opname van een aantal parameters voor immunotoxiciteit in de reproductiestudie deze immunotoxiciteit zou aantonen. Deze immuunparameters bestonden uit routine hematologie, gewicht en microscopie van lymfoide organen, beenmerg cellulariteit, totale serum immunoglobuline concentraties, relatief voorkomen van lymfocyten populaties in de milt, "natural killer cell" activiteit van lymfocyten in de milt, mitogene stimulatie van lymfocyten uit de milt, en de primaire en secondaire antilichaamrespons tegen schapen rode bloedcellen. Bovendien werd de weerstand tegen Trichinella spiralis parasieten onderzocht. Er werden enige effecten op het immuunsysteem waargenomen. Deze effecten werden niet gezien bij niet-fuctionele testen van het immuunsysteem, terwijl met functionele testen enige effecten werden waargenomen (een (statistisch niet-significante) reductie in natural killer cell activiteit en een toegenomen IgE respons na Trichinella spiralis infectie). De resultaten geven aan dat diazepam niet een ernstige immunosuppressie induceren in de nakomelingen die via hun moeders tijdens de dracht zijn blootgesteld. Achteraf zou voor de studie naar de wenselijkheid van opnname van immunotoxicologiusche parameters derhalve beter voor een meer actieve verbinding gekozen zijn. Niettemin rechtvaardigen de resultaten verder onderzoek om de bruikbaarheid van een uitbreiding van het OECD 414 protocol met immuunparameters te testen.
    • Developmental immunotoxicity of Diazepam in prenatally exposed weanling Wistar rats

      Loveren H van; Piersma AH; Jong WH de; Waal EJ de; LPI; LEO; LGM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-11-00)
      A prenatal developmental toxicity study was conducted in rats receiving the pharmaceutical Diazepam from gestation days 14 to 20. Reports from the literature claim that Diazepam has impaired the immune function in the offspring of rats receiving treatment during the third trimester of gestation. Diazepam is currently used in clinical practice for the treatment of pregnant women. The aim of this study was to ascertain whether inclusion of immunotoxicity parameters would lead to identification of immunotoxic activity of this compound. These parameters included routine haematology, weight and microscopy of lymphoid organs, bone marrow cellularity, total serum immunoglobulin levels, counts of splenic lymphocyte subsets, splenic natural killer cell activity, splenic lymphocyte responsiveness to mitogens, and primary and secondary antibody responses to red blood cells from sheep. The host resistance to Trichinella spiralis parasites was also studied. Several effects on the immunosystem were observed, but not seen in the non-functional immune assays of the immunosystem. However, some effects were observed with functional immune assays, i.e. a (statistically insignificant) reduction in NK-cell activity and an increased IgE response after infection with Trichinella spiralis. These results indicate that Diazepam is not a strong immunosuppressant under the conditions in this study. In retrospect, it would have been more advantageous to select a more potent immunosuppressant in carrying out these studies. Nonetheless, results do warrant further research for testing the usefulness of extending the current OECD 414 protocol through the introduction of immune parameters.
    • Diet during pregnancy and weaning and adult disease in the offspring in the rat

      Siemelink M; Dormans JAMA; Loveren H van; Klerk A de; Vleeming W; Schenk E; Kuil T van de; Biesebeek JD te; Verharen H; Verhoef A; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2002-01-24)
      Several epidemiological as well as experimental studies suggest that the composition of the maternal diet during pregnancy may have a programming effect on the fetus leading to epigenetic predisposition of chronic diseases in adulthood. Here, effects of various diets given during pregnancy and weaning on parameters related to chronic diseases during adulthood were studied in the rat. Seven groups of sixteen animals were put on an isocaloric semi-synthetic high-fat diet two weeks before pregnancy, and continuing throughout pregnancy and weaning. Diets differed in macronutrient - or fatty acid composition. Fetal development was studied on gestational day 21. After birth, litter size in parallel groups was reduced to eight pups. A series of physiological parameters were studied in the pups at age 12 weeks. The offspring of dams put on a low protein diet or a fish oil diet in utero and during weaning had a significantly reduced body weight gain from birth up to age 12 weeks in comparison to the control group. Male offspring aged 12 weeks fed the coconut oil diet in utero and during weaning appeared slightly insulin-resistant. No difference in the volume of the islets of Langerhans could be demonstrated in this group. Despite significantly smaller islets of Langerhans and a reduced number of large islets in the pancreas of 12-week-old male rats given the low protein diet in utero and during weaning, no differences in glucose or insulin concentration were found in comparison to the control group. Maternal diet during pregnancy and weaning did not influence immune function or blood pressure in the offspring at the age of 12 weeks. In conclusion, prenatal diet influences postnatal development, as determined by anatomical and physiological parameters.
    • Diet during pregnancy and weaning and adult disease in the offspring in the rat

      Siemelink M; Dormans JAMA; van Loveren H; de Klerk A; Vleeming W; Schenk E; van de Kuil T; te Biesebeek JD; Verharen H; Verhoef A; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2002-01-24)
      Uit zowel epidemiologische als dierexperimentele studies komen steeds meer aanwijzingen dat de samenstelling van de voeding tijdens de zwangerschap een belangrijke invloed heeft op de vatbaarheid van het nageslacht voor chronische ziekten op latere leeftijd. In deze dierexperimentele studie zijn de effecten van diervoeders met een verschillende samenstelling onderzocht op parameters voor chronische ziekten op volwassen leeftijd. Aan zeven groepen van elk zestien dieren werd een isocalorisch hoog-vet voer gegeven met een verschillende macronutrient- en vetzuursamenstelling vanaf twee weken voor de dracht tot aan het einde van de speenperiode. Op dag 21 van de dracht werd de foetale ontwikkeling onderzocht. Op de leeftijd van 12 weken is een aantal fysiologische en morfologische parameters bepaald. Nageslacht dat in utero en tijdens de speenperiode was blootgesteld aan een laag eiwit voer of een voer rijk in visvetzuren had een significant lager lichaamsgewicht vanaf de geboorte tot aan de leeftijd van 12 weken, ten opzichte van de controlegroep. Het mannelijk nageslacht van dieren van de cocosnootgroep (rijk aan verzadigde vetten) lijkt licht insuline resistent te zijn. Er was echter geen verschil in volume van de eilandjes van Langerhans ten opzichte van de controlegroep. Ondanks significant kleinere eilandjes van Langerhans en de aanwezigheid van minder grotere eilandjes in de pancreas bij 12-weken oude dieren uit de laag eiwit groep verschilde deze groep niet van de controlegroep in glucose- of insuline respons na een orale glucose load. De immuunfunctie en systolische en diastolische bloeddruk in het nageslacht op volwassen leeftijd leek niet te worden beinvloed door de samenstelling van de maternale voeding in utero en tijdens spenen Concluderend kan worden gezegd dat de samenstelling van de voeding tijdens de dracht en de vroege postnatale periode de postnatale ontwikkeling van het nageslacht beinvloedde, hetgeen bleek uit veranderingen in zowel morfologische als fysiologische parameters.<br>