A Two-Mutation Model of Carcinogenesis: Application to Ra-226 Induced Osteosarcoma Prevalence in Beagles

2.50
Hdl Handle:
http://hdl.handle.net/10029/257105
Title:
A Two-Mutation Model of Carcinogenesis: Application to Ra-226 Induced Osteosarcoma Prevalence in Beagles
Authors:
Venema LB; Leenhouts HP
Other Titles:
Een twee-mutatie model voor carcinogenese: Toepassing op door Ra-226 geinduceerd osteosarcoma prevalentie in Beagles
Abstract:
Dit rapport is een aanvulling op het RIVM-rapport (nr. 749251001) van Leenhouts en Chadwick en is bedoeld als achtergrond-document voor het twee-mutatie-carcinogenese model en voor zijn implementatie. Het twee-mutatie-carcinogenese model is gebaseerd op een gemodificeerd twee-stappen model van Moolgavkar en Knudson in combinatie met een moleculair model dat cellulaire stralingseffecten beschrijft. In de eerste hoofdstukken van dit rapport worden het model en zijn implementatie beschreven. Het door Leenhouts en Chadwick beschreven twee-mutatie-carcinogenese model is een beetje gemodificeerd en de wiskundige onderbouwing en beperkingen van het model worden besproken. Verder zijn er optimalisatie-procedures aan de implementatie toegevoegd waarmee de modelparameters bepaald kunnen worden om de modelresultaten aan te passen aan epidemiologische of experimentele gegevens. Aan het eind van dit rapport wordt het model geillustreerd door het model toe te passen op het vormen van osteosarcoma's in honden (beagles) die geinjecteerd zijn met Ra-226. Het model kan zowel de leeftijds- als dosisafhankelijkheid van de osteosarcoma-genese goed reproduceren. In tegenstelling tot de aanname dat de dosis-respons relatie voor alfa-straling lineair is, voorspelt het model een niet-lineaire dosis-respons relatie voor de osteosarcoma-genese in beagles die geinjecteerd zijn met verschillende hoeveelheden Ra-226. Het model gaat er hierbij wel vanuit dat op cellulair niveau het aantal mutaties lineair gerelateerd is aan de door alfa-straling toegediende dosis. Verder blijkt uit het model dat de spontane incidentie van osteosarcoma's in beagles een grote invloed heeft op de dosis-respons relatie en dat een verandering in het dosisprofiel ook direct tot een andere dosis-respons relatie kan leiden. Deze invloeden worden momenteel niet meegenomen in de bepaling van stralingsrisico's.

This report is an extension to RIVM report (no. 749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background' document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular radiation effects. The initial chapters of this report describe the model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures have been added to determine the model parameters for fitting model results to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs after injection with Ra-226. The model describes both age and dose dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even though the relation between dose from alfa-radiation and the number of mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a strong influence on the dose-response relationship; these influences are currently not incorporated in practical radiation risk assessments.
Affiliation:
LSO
Issue Date:
31-Dec-1994
URI:
http://hdl.handle.net/10029/257105
Additional Links:
http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/610065001.html
Type:
Onderzoeksrapport
Language:
en
Sponsors:
RIVM EG/DG12
Appears in Collections:
RIVM official reports

Full metadata record

DC FieldValue Language
dc.contributor.authorVenema LB-
dc.contributor.authorLeenhouts HP-
dc.date.accessioned2012-12-12T15:03:22Z-
dc.date.available2012-12-12T15:03:22Z-
dc.date.issued1994-12-31-
dc.identifier610065001-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10029/257105-
dc.description.abstractDit rapport is een aanvulling op het RIVM-rapport (nr. 749251001) van Leenhouts en Chadwick en is bedoeld als achtergrond-document voor het twee-mutatie-carcinogenese model en voor zijn implementatie. Het twee-mutatie-carcinogenese model is gebaseerd op een gemodificeerd twee-stappen model van Moolgavkar en Knudson in combinatie met een moleculair model dat cellulaire stralingseffecten beschrijft. In de eerste hoofdstukken van dit rapport worden het model en zijn implementatie beschreven. Het door Leenhouts en Chadwick beschreven twee-mutatie-carcinogenese model is een beetje gemodificeerd en de wiskundige onderbouwing en beperkingen van het model worden besproken. Verder zijn er optimalisatie-procedures aan de implementatie toegevoegd waarmee de modelparameters bepaald kunnen worden om de modelresultaten aan te passen aan epidemiologische of experimentele gegevens. Aan het eind van dit rapport wordt het model geillustreerd door het model toe te passen op het vormen van osteosarcoma's in honden (beagles) die geinjecteerd zijn met Ra-226. Het model kan zowel de leeftijds- als dosisafhankelijkheid van de osteosarcoma-genese goed reproduceren. In tegenstelling tot de aanname dat de dosis-respons relatie voor alfa-straling lineair is, voorspelt het model een niet-lineaire dosis-respons relatie voor de osteosarcoma-genese in beagles die geinjecteerd zijn met verschillende hoeveelheden Ra-226. Het model gaat er hierbij wel vanuit dat op cellulair niveau het aantal mutaties lineair gerelateerd is aan de door alfa-straling toegediende dosis. Verder blijkt uit het model dat de spontane incidentie van osteosarcoma's in beagles een grote invloed heeft op de dosis-respons relatie en dat een verandering in het dosisprofiel ook direct tot een andere dosis-respons relatie kan leiden. Deze invloeden worden momenteel niet meegenomen in de bepaling van stralingsrisico's.nl
dc.description.abstractThis report is an extension to RIVM report (no. 749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background' document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular radiation effects. The initial chapters of this report describe the model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures have been added to determine the model parameters for fitting model results to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs after injection with Ra-226. The model describes both age and dose dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even though the relation between dose from alfa-radiation and the number of mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a strong influence on the dose-response relationship; these influences are currently not incorporated in practical radiation risk assessments.en
dc.description.sponsorshipRIVM EG/DG12-
dc.format.extent34 p-
dc.language.isoen-
dc.relation.ispartofRIVM Rapport 610065001-
dc.relation.urlhttp://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/610065001.html-
dc.subject08nl
dc.subjectstralingnl
dc.subjecttumorennl
dc.subjectcarcinogenesenl
dc.subjectdosis-effectrelatienl
dc.subjectmodelnl
dc.subjectdiermodelnl
dc.subjecthondennl
dc.subjectradiation-induced neoplasmsen
dc.subjectcarcinogenesisen
dc.subjectradiation dose-response relationshipen
dc.subjectmodellingen
dc.subjectanimal modelsen
dc.subjectdogsen
dc.titleA Two-Mutation Model of Carcinogenesis: Application to Ra-226 Induced Osteosarcoma Prevalence in Beaglesen
dc.title.alternativeEen twee-mutatie model voor carcinogenese: Toepassing op door Ra-226 geinduceerd osteosarcoma prevalentie in Beaglesnl
dc.typeOnderzoeksrapport-
dc.contributor.departmentLSO-
dc.date.updated2012-12-12T15:03:23Z-
All Items in WARP are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.