A Two-Mutation Model of Carcinogenesis: Application to Ra-226 Induced Osteosarcoma Prevalence in Beagles
Citations
Altmetric:
Series / Report no.
Open Access
Type
Report
Language
en
Date
1994-12-31
Research Projects
Organizational Units
Journal Issue
Title
A Two-Mutation Model of Carcinogenesis: Application
to Ra-226 Induced Osteosarcoma Prevalence in Beagles
Translated Title
Een twee-mutatie model voor carcinogenese:
Toepassing op door Ra-226 geinduceerd osteosarcoma prevalentie in
Beagles
Published in
Abstract
Dit rapport is een aanvulling op het RIVM-rapport (nr.
749251001) van Leenhouts en Chadwick en is bedoeld als achtergrond-document
voor het twee-mutatie-carcinogenese model en voor zijn implementatie. Het
twee-mutatie-carcinogenese model is gebaseerd op een gemodificeerd
twee-stappen model van Moolgavkar en Knudson in combinatie met een
moleculair model dat cellulaire stralingseffecten beschrijft. In de eerste
hoofdstukken van dit rapport worden het model en zijn implementatie
beschreven. Het door Leenhouts en Chadwick beschreven
twee-mutatie-carcinogenese model is een beetje gemodificeerd en de
wiskundige onderbouwing en beperkingen van het model worden besproken.
Verder zijn er optimalisatie-procedures aan de implementatie toegevoegd
waarmee de modelparameters bepaald kunnen worden om de modelresultaten aan
te passen aan epidemiologische of experimentele gegevens. Aan het eind van
dit rapport wordt het model geillustreerd door het model toe te passen op
het vormen van osteosarcoma's in honden (beagles) die geinjecteerd zijn met
Ra-226. Het model kan zowel de leeftijds- als dosisafhankelijkheid van de
osteosarcoma-genese goed reproduceren. In tegenstelling tot de aanname dat
de dosis-respons relatie voor alfa-straling lineair is, voorspelt het model
een niet-lineaire dosis-respons relatie voor de osteosarcoma-genese in
beagles die geinjecteerd zijn met verschillende hoeveelheden Ra-226. Het
model gaat er hierbij wel vanuit dat op cellulair niveau het aantal mutaties
lineair gerelateerd is aan de door alfa-straling toegediende dosis. Verder
blijkt uit het model dat de spontane incidentie van osteosarcoma's in
beagles een grote invloed heeft op de dosis-respons relatie en dat een
verandering in het dosisprofiel ook direct tot een andere dosis-respons
relatie kan leiden. Deze invloeden worden momenteel niet meegenomen in de
bepaling van stralingsrisico's.
This report is an extension to RIVM report (no. 749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background' document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular radiation effects. The initial chapters of this report describe the model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures have been added to determine the model parameters for fitting model results to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs after injection with Ra-226. The model describes both age and dose dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even though the relation between dose from alfa-radiation and the number of mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a strong influence on the dose-response relationship; these influences are currently not incorporated in practical radiation risk assessments.
This report is an extension to RIVM report (no. 749251001) by Leenhouts and Chadwick, intended to serve as a 'background' document for the two-mutation carcinogenesis model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model is based on a modified two-stage model of Moolgavkar and Knudson, combined with the molecular model for cellular radiation effects. The initial chapters of this report describe the model and its implementation. The two-mutation carcinogenesis model as described in the report of Leenhouts and Chadwick is slightly modified and the mathematical assumptions are revised. In addition, optimization procedures have been added to determine the model parameters for fitting model results to epidemiologic or experimental data. At the end of this report the model is illustrated by the application to osteosarcoma formation in beagle-dogs after injection with Ra-226. The model describes both age and dose dependence of the osteosarcoma formation satisfactorily. In contradiction to the current practice of assuming a linear dose-response relationship for alfa-radiation, the model predicts a non-linear dose-response relationship for carcinogenesis in beagles injected with different levels of Ra-226, even though the relation between dose from alfa-radiation and the number of mutations in a cell is linear. Both the spontaneous incidence of tumours and the dose profile (age dependent dose rate) have been found to have a strong influence on the dose-response relationship; these influences are currently not incorporated in practical radiation risk assessments.
Description
Publisher
Sponsors
RIVM
EG/DG12