(Q)SARs for human toxicological endpoints: a literature search

Abstract

The goal here was to describe human toxicological SARs (structure-activity relationships) available in the literature and used by the US EPA (Environmental Protection Agency). The CSR laboratory investigated implementation of SARs for the effect assessment. SARs correlate the molecular structure with biological-chemical or physico-chemical activity. These correlations are quantified in quantitative structure-activity relationships (QSARs). The (Q)SARs described are roughly divided into rule-based SARs and statistical SARs. The rule-based SAR uses similar chemicals (collected in chemical categories) having the same mechanism of action and descriptors for this mechanism was to predict the effect of other similar chemicals. The statistical SAR bases its prediction on statistical derived descriptors of more heterogeneous groups of chemicals. The development of SARs during the years has brought the two types of SARs together. The QSARs found need further validation before they can be used for the effect evaluation. QSAR methodology can be implemented. Predicting the effect of a chemical similar to an already assessed chemical or chemical category is used at RIVM/CSR on an ad-hoc basis for effect assessment. (Q)SAR methodology, chemical categories, and SAR features such as electronic effects should be implemented more systemically; this will increase the expertise of using SARs and the transparency of the effect assessment.

Het doel van dit rapport is het beschrijven van humaan toxicologische SARs (structuur-activiteitsrelaties) die beschikbaar zijn in de literatuur alsmede de SARs die gebruikt worden door de US EPA (Environmental Protection Agency). De implementatie van het gebruik van SARs voor de effect assessment bij CSR is onderzocht. Structuur-activiteitsrelaties (SARs) correleren de moleculaire structuur met biologisch-chemische of fysisch-chemische activiteit. In kwantitatieve structuur-activiteitsrelaties (QSARs) zijn deze correlaties gekwantificeerd. De (Q)SARs worden grofweg verdeeld in "rule-based" SARs en statistische SARs. "Rule-based" SAR gebruikt vergelijkbare stoffen (verzameld in chemische klassen) die hetzelfde werkingsmechanisme hebben. Tevens worden beschrijvers (descriptoren) afgeleid voor dit werkingsmechanisme om het effect van andere vergelijkbare stoffen te voorspellen. De statistische SAR baseert zijn voorspelling op statistisch verkregen beschrijvers van meer heterogene groepen stoffen. De ontwikkeling van de SARs gedurende de jaren hebben beide typen SAR nader tot elkaar gebracht. De gevonden (Q)SARs hebben verder validatie nodig voordat ze gebruikt kunnen worden voor de effect assessment. De onderliggende QSAR methodologie kan geimplementeerd worden. Het voorspellen van het effect van een stof vergelijkbaar met een al eerder gevalueerde stof of een chemische klasse wordt gebruikt op een ad-hoc basis bij CSR. (Q)SAR methodologie, chemische klassen, SAR kenmerken zoals electronische effecten, zouden geimplementeerd moeten worden op een meer systematische manier om de expertise over SARs en om de helderheid van de effect assessment te vergroten.