• Login
    View Item 
    •   Home
    • RIVM official reports
    • RIVM official reports
    • View Item
    •   Home
    • RIVM official reports
    • RIVM official reports
    • View Item
    JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

    Browse

    All of WARPCommunitiesTitleAuthorsIssue DateSubmit DateSubjectsPublisherDepartmentThis CollectionTitleAuthorsIssue DateSubmit DateSubjectsPublisherDepartment

    My Account

    LoginRegister

    Statistics

    Display statistics

    Modeling of Ah-receptor dependent P450 induction I. Cellular model definition and its incorporation in a PBPK model of 2,3,7,8-TCDD

    • CSV
    • RefMan
    • EndNote
    • BibTex
    • RefWorks
    Thumbnail
    Name:
    604138001.pdf
    Size:
    1.480Mb
    Format:
    PDF
    Download
    Average rating
     
       votes
    Cast your vote
    You can rate an item by clicking the amount of stars they wish to award to this item. When enough users have cast their vote on this item, the average rating will also be shown.
    Star rating
     
    Your vote was cast
    Thank you for your feedback
    Authors
    Zeilmaker MJ
    Eijkeren JCH van
    Series/Report no.
    RIVM rapport 604138001
    Language
    en
    
    Metadata
    Show full item record
    Title
    Modeling of Ah-receptor dependent P450 induction I. Cellular model definition and its incorporation in a PBPK model of 2,3,7,8-TCDD
    Translated Title
    Modellering van Ah-receptor afhankelijke P450 inductie. Model definitie van P-450 inductie in de cel en zijn opname in een PBPK model van 2,3,7 ,8-TCDD
    Publiekssamenvatting
    The interspecies extrapolation of chemical toxicity is traditionally based on the daily administered dose of the chemical. However, in the case of compounds with strong bioaccumulating properties, such as 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxin (TCDD), chronic toxicity is expected to scale better with the amount of TCDD in the body than with the daily administered dose. In order to use the amount of TCDD in the body as the starting point for the extrapolation of TCDD toxicity quantification is needed of the accumulation of TCDD in the body. In order to incorporate the disposition mechanism into the safety evaluation of TCDD we developed a generic model for the interactions of ligands (dioxins, polyaromatic hydrocarbons) with the Ah-receptor in the cell. This cellular model contains the binding of the ligand to the Ah-receptor, the binding of the ligand-Ah-receptor complex to specific DNA binding domains (Xenobiotic Responsive Elements (XRE)), Ah-receptor dependent de novo P450 synthesis and the binding of the ligand to induced P450 proteins together with their metabolism. The Ah-receptor/P450 induction model was incorporated in a Physiologically Based PharmacoKinetic (PBPK) model of the rat. This rat PBPK model was calibrated and validated for TCDD. The PBPK model presented here will be scaled from the rat to man. The human PBPK model will be used to calculate a safe human exposure level to TCDD. This exposure level, which is presented in a separate report, will be compared with the Tolerable Daily Intake of TCDD as calculated with similar modeling techniques by WHO and, more recently, the Health Council of the Netherlands.
    De extrapolatie van de toxiciteit van chemische stoffen van proefdieren naar de mens vindt traditioneel plaats op basis van de dagelijks toegediende hoeveelheid van een stof. Echter, voor stoffen met sterk accumulerende eigenschappen zoals 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD) ligt een extrapolatie op basis van de hoeveelheid van de stof die zich in het lichaam opgehoopt heeft meer voor de hand. Het uitvoeren van een dergelijke extrapolatie vereist het kwantificeren van de ophoping van TCDD in het lichaam. Om het accumulatiemechanisme in de risicoschatting van TCDD op te nemen is een algemeen geldend model voor de interacties van liganden (dioxinen, maar ook polycyclische aromatische koolwaterstoffen) met de Ah-receptor in de cel ontwikkeld. Het model bevat de binding van de ligand aan de Ah-receptor, de binding van het ligand-Ah-receptor complex aan specifieke DNA bindingssequenties ('Xenobiotic Responsive Elements'), Ah-receptor afhankelijke de novo P450 synthese en de binding van de ligand aan de geinduceerde P450 eiwitten, inclusief het metabolisme van de ligand. Dit Ah-receptor P450 inductiemodel werd opgenomen in een fysiologisch georienteerd farmacokinetisch model ('PBPK model') voor de rat. Dit ratten-PBPK-model is voor TCDD gekalibreerd en gevalideerd en zal naar de mens geschaald worden. Vervolgens zal het humane PBPK model gebruikt worden om het voor de mens veilig geachte blootstellingsniveau van TCDD te berekenen. Dit blootstellingsniveau zal vergeleken worden met de, middels vergelijkbare methoden, door de WHO en, meer recent, de Gezondheidsraad berekende 'Tolerable Daily Intake' voor TCDD.
    Publisher
    Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM
    URI
    http://hdl.handle.net/10029/10133
    Collections
    RIVM official reports

    entitlement

     

    DSpace software (copyright © 2002 - 2021)  DuraSpace
    Quick Guide | Contact Us
    Open Repository is a service operated by 
    Atmire NV
     

    Export search results

    The export option will allow you to export the current search results of the entered query to a file. Different formats are available for download. To export the items, click on the button corresponding with the preferred download format.

    By default, clicking on the export buttons will result in a download of the allowed maximum amount of items.

    To select a subset of the search results, click "Selective Export" button and make a selection of the items you want to export. The amount of items that can be exported at once is similarly restricted as the full export.

    After making a selection, click one of the export format buttons. The amount of items that will be exported is indicated in the bubble next to export format.