• Toxicity of pneumolysin and rDNA derived pneumolysin mutants in rats

      Dortant PM; Jong WH de; Boink ABTJ; Bokken G; Loveren H van; Wester PW; Peeters CCAM; Dobbelsteen GPJM van den; LPI; LVR; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-07-07)
      Pneumolysin is the major cytotoxin of Streptococcus pneumoniae . It has membrane toxicity, activates the complement systeme and determines pneumoccal virulence. Pneumolysin is considered as candidate vaccine. However, the pneumolysin toxicity may limit its application. Therefore, single and double mutants of pneumolysin (e.g. PdB and PdBD, respectively) were produced to reduce toxicity with conservation of protective immunity against the wild type pneumolysin. In male rats LD50 values after intravenous administration (IV) for both mutant products were 7 -10 x higher than for pneumolysin (appr. 300 ug/kg and 30-45 ug/kg, respectively), but much lower than expected, based of in vitro studies(haemolytic activity). With regard to the suspected primary targets of toxicity (i.e. blood cells and endothelium), no differences were observed between pneumolysin, PdB and PdBD. In a sub-acute toxicity study pneumolysin administration (5 weeks, 1 administration/ week, 5 or 15 ug/kg, IV or SC) had no effect on organ weights, haematology, bone marrow cell counts, clinical chemistry and immunological assays. Pneumolysin induced major kidney damage as result of membrane toxicity (e.g. for erythrocytes and bloodvessels). Female rats were found to be more susceptible to this nephrotoxicity. Minimal inflammatory reactions at the SC injection sites were observed too. Pneumolysin induced minor immunological changes (increase of serum IgM levels, changes in relative and absolute splenic B- and in T cell counts). Therefore, when using rDNA-derived pneumolysin toxoids in a vaccine, it seems to be warranted to use a product with a minimum of haemolytic activity with conservation of protective immunity.
    • Toxicity of pneumolysin and rDNA derived pneumolysin mutants in rats

      Dortant PM; de Jong WH; Boink ABTJ; Bokken G; van Loveren H; Wester PW; Peeters CCAM; van den Dobbelsteen GPJM; LPI; LVR; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-07-07)
      Pneumolysine is het belangrijkste (cyto-) toxine van Streptococcus pneumoniae. Het is toxisch voor celmembranen, activeert het complement-systeem en bepaalt mede de virulentie van pneumococcen. Pneumolysine wordt daarom als kandidaatvaccin gezien. De toxiciteit van pneumolysine zelf beperkt echter de toepasbaarheid. Daarom werden er enkele mutanten en een dubbele mutant (o.a. respectievelijk PdB en PdBD) van pneumolysine gemaakt om de toxiciteit te verminderen met behoud van beschermende immuniteit tegen het wildtype. In mannelijke ratten bleek de LD50 waarde na intraveneuze toediening (IV) voor beide mutant producten 7-10 x hoger te zijn dan voor pneumolysine (ong. 300 ipv 30-45ug/kg), maar veel lager dan verwacht op grond van in vitro vooronderzoek naar haemolytische activiteit. Er werden geen verschillen waargenomen tussen pneumolysine, PdB en PdBD wat betreft de primaire doelorganen van toxiciteit (bloedcellen en -vaten). In een sub-acute toxiciteitonderzoek had pneumolysine toediening (5 weken, 1 maal/week 5 ug of 15 ug pneumolysine /kg intraveneus of subcutaan) geen effect op orgaangewichten, bloed- en beenmergparameters, klinische chemie en immunologische testen. Pneumolysine toediening leidde tot ernstige nierschade vanwege de membraantoxische (dus ook haemolytische) activiteit van pneumolysine. Vrouwelijke ratten bleken gevoeliger voor deze nefrotoxiciteit. Tevens werd een minimale ontstekingsreactie op de SC injectieplaats waargenomen en leidde toediening van pneumolysine tot geringe immunologische veranderingen (verhoging van IgM serumspiegels en veranderingen in absolute of relatieve aantallen B en T-cellen in de milt). Daarom moet bij gebruik van een rDNA geproduceerde pneumolysine mutant in een vaccin gestreefd worden naar een product met minimale haemolytische activiteit waarbij de beschermende immuniteit gehandhaafd blijft.<br>
    • Toxicity of selected pesticides to the groundwater copepod Parastenocaris germanica (Crustacea)

      Notenboom J; Boessenkool JJ; ECO (1994-10-31)
      De toxiciteit van negen verschillende bestrijdingsmiddelen of afbraakproducten voor de grondwater copepod Parstenocaris germanica is onderzocht. De onderzochte stoffen zijn geselecteerd vanwege hun potentieel gevaar voor grondwater bewonende metazoen. Niet alle experimenten lieten een duidelijke dosis-respons relatie zien of leverden goed reproduceerbare resultaten op. Dit werd veroorzaakt door een grote variatie in de waarnemingen mogelijk veroorzaakt door het technisch ontwerp van de experimenten (kleine volumina en aantallen test organismen) of door heterogeniteit van het biologisch materiaal (afkomstig van een veldpopulatie). Het meest toxisch voor P. germanica bleken Fenpropathrin (EC50 0.006 mug/l) en Cypermethrin (EC50: 0.02 mug/l) te zijn, gevolgd door Thiram (EC50: 2.3 mug/l); matig toxisch waren Aldicarb-sulfoxide (EC50: <lO mug/l), Aldicarb-sulfon (EC50: <180 mug/l), MlTC (EC50: 32 mug/l), en Ethoprofos (EC50: 450 /lg/l) ; het minst toxisch was ETU (EC50: 2330 mug/l). De resultaten van het experiment met Propoxur waren invalide vanwege 100% sterfte in de controle met oplosmiddel. Voor de onderzochte stoffen lijkt er een grote overeenkomst te zijn in het ecotoxicologisch profiel van P. germanica en Daphnia sp. Dit suggereert dat in de voorlopige ecologische risico analyse van bestrijdingsmiddelen in grondwater gegevens uit de aquatische ecotoxicologie kunnen worden gebruikt.
    • Toxicogenomics in risk assesment

      Hernandez L; Mennes W; van Benthem J; Luijten M; GBO; vgc (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2011-08-03)
      Volgens de wet moet voor elke chemische stof worden aangetoond dat deze geen risico vormt voor de gezondheid van de mens en voor het milieu. Dit gebeurt door een stof te testen op schadelijke effecten (toxiciteit), zowel in gekweekte cellen (in vitro) als in proefdieren (in vivo). De verkregen gegevens worden vervolgens omgerekend om een inschatting van de toxiciteit voor de mens te maken. Dit proces is ingewikkeld en tijdrovend, en kost bovendien veel proefdieren. Voorliggend rapport laat zien dat toxicogenomics kan helpen om vast te stellen of een chemische stof kankerverwekkend is voor de mens. Blootstelling aan een schadelijke stof leidt tot veranderingen in de genactiviteit die met toxicogenomics kunnen worden gemeten. Het RIVM heeft geconstateerd dat toxicogenomics een rol kan spelen bij het herkennen van kankerverwekkende stoffen via het ontrafelen van werkingsmechanismen. Hierdoor wordt de risicobeoordeling beter onderbouwd. De vertaalslag van proefdier naar mens wordt eenvoudiger en het proefdiergebruik wordt teruggedrongen omdat minder dieren nodig zijn en het ongerief van de proefdieren wordt verminderd.
    • Toxicokinetics of 2-nitropropane in the rat

      Derks HJGM; Heinignen A van; Klaassen R; Olling M (1989-08-31)
      De toxicokinetiek van 2-nitropropaan na intraveneuze en orale toediening (in water en in olie) werd onderzocht. Uit de plasma-concentratie profielen werden farmacokinetische paramters berekend waarbij een open een-compartiment model werd gebruikt. Door AUC-waarden verkregen bij varierende intraveneuze doses te vergelijken werd vastgesteld dat de kinetiek lineair is in het bestudeerde dosis-interval (10-50 mg/kg). De plasma halfwaardetijd was 45 min. en het distributievolume 2 1/kg. De systemische biobeschikbaarheid voor in waterige oplossing oraal toegediend 2-nitropropaan werd berekend uit de verhouding van de AUC-waardes na orale en intraveneuze toediening en was 90%. Uit een oplossing in olie bleek de biobeschikbaarheid aanzienlijk lager te zijn maar omdat in dit geval de tijdsduur waarin bloedmonsters werden genomen te kort blijkt te zijn geweest is de verkregen waarde (34%) zeker veel te laag.
    • Toxicokinetics of propranolol enantiomers after a single intravenous dose of racemic propranolol in the rat

      Bode W; Groen C; Poelen MJ; Arens ABM; Beenen J; Stolker AAM; Ginkel LA van; Toet AE; Wemer J; Wildt DJ de (1993-04-30)
      Abstract niet beschikbaar
    • Toxicokinetiek en embryotoxische effecten van Vitamine A na eenmalige orale toediening van verschillende doses retinylpalmitaat aan drachtige ratten

      Olling M; Piersma AH; Bruil MA Verhoef A; Klaassen R; BFT; TEP (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1995-10-31)
      An experiment has been described in which the relationship between the pharmacokinetics and embryotoxic effects after a single oral dose of vitamin A is investigated. Retinyl palmitate in olive oil was orally administered to pregnant rats on day 10 of gestation at three different dose levels. The pharmacokinetics was followed for 24 hours and on day 11 and day 21 of gestation the conceptus were examined for malformations. From the pharmacokinetic data it appears that in rats after oral administration of retinyl palmitate no linear relationship could be detected between the internal dose (AUC and Cmax) of retinol, retinyl palmitate and retinyl stearate and the dose administered. Only a positive correlation between retinyl oleate and the dose could be found. In this experiment, no concentrations higher than the detection limit of retinoic acid were detected in the plasma of the rats. The embryotoxic effects, such as delayed closure of the neural tube at gestation day 11, and facial dysmorphogenis as determined at day 21, however, were clearly correlated to the dose.
    • Toxicokinetiek en embryotoxische effecten van Vitamine A na eenmalige orale toediening van verschillende doses retinylpalmitaat aan drachtige ratten

      Olling M; Piersma AH; Bruil MA Verhoef A; Klaassen R; BFT; TEP (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1995-10-31)
      In dit rapport wordt een onderzoek beschreven naar de relatie tussen de kinetiek en de embryotoxische effecten van vitamine A in de rat na eenmalige orale toediening. Dit onderzoek werd uitgevoerd in het kader van een project gericht op de ontwikkeling van een 'physiologically based pharmacokinetic model (PB-PK model), voor schatting van de effecten van vitamine A-blootstelling bij zwangere vrouwen na consumptie van lever of leverproducten. Aan drachtige ratten werd op dag 10 van de dracht een oplossing van retinylpalmitaat in olijfolie oraal toegediend in 3 verschillende doses (100, 300 en 1000 mg/kg). Bij de helft van de dieren werd de kinetiek gedurende 24 uur gevolgd en een aantal van de embryo's werd 24 uur na toediening onderzocht op afwijkingen. De overige dieren werden in de foetale fase op dag 21 van de dracht morfologisch onderzocht. Uit het farmacokinetisch onderzoek blijkt dat er bij de rat na orale toediening van retinylpalmitaat geen relatie kon worden aangetoond tussen de interne blootstelling (uitgedrukt als oppervlak onder de concentratietijd-curve (AUC) of de maximale concentratie (Cmax aan retinol, retinylpalmitaat en retinylstearaat en de toegediende dosis. Alleen het gevormde retinyloleaat gaf een verhoging van deze farmacokinetische grootheden te zien bij verhoging van de dosis. Er konden in dit onderzoek geen retinoinezuren worden aangetoond in het plasma van de behandelde ratten. Met betrekking tot de embryotoxische effecten werd op dag 11 van dracht een dosis-afhankelijke vertraging van de sluiting van de neuraalbuis gevonden. Ook de incidentie van morfologische afwijkingen op dag 21 van de dracht, met name in het aangezicht, die passen in het beeld van vitamine A embryopathie, bleken gerelateerd te zijn aan de dosis.<br>
    • Toxicokinetiek van benzo(a)pyreen bij de Riv:TOX rat na herhaalde orale toediening

      Olling M; Lusthof KJ; Kroese ED; Beenen J; Klaassen R; BFT (1995-11-30)
      Aan 12 mannelijke en 12 vrouwelijke Riv:TOX ratten werd in een periode van 15 dagen op 5 achtereenvolgende dagen per week oraal benzo(a)pyreen (per maagsonde, 30 mg/kg) toegediend, in de vorm van een oplossing in soja-olie. Bij de ene helft van de dieren werd er bloed afgenomen over een periode van 12 uur op de eerste dag van toediening (dag 1) en op dag 12, bij de andere helft van de dieren op dag 5 en dag 15. Uit de resultaten blijkt, dat de gemiddelde en maximale plasmaspiegels (C-max en AUC) van benzo(a)pyreen afnemen en de t-max toeneemt na herhaalde dagelijkse toediening. Deze effecten berusten waarschijnlijk op een inductie van de leverenzymen welke verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van benzo(a)pyreen alswel op een afname van de absorptie. Geen uitspraak kan nog worden gedaan over wat de relatieve bijdrage van elk van de processen is. Na het doseringsvrije interval herstellen de plasmaspiegels van benzo(a)pyreen zich gedeeltelijk, maar zij blijven lager dan op de eerste dag van toediening. De plasmaspiegels van benzo(a)pyreen waren op dag 5 en dag 12 (beide na vijf dagelijkse toedieningen) gemiddeld 73% hoger bij de mannetjes dan bij de vrouwtjesdieren. Dit sexeverschil was na de eerste dosering niet aanwezig. Vergelijking met de resultaten van de eerder uitgevoerde studie BaP04, waarin de ratten gevast werden voor toediening, suggereert dat de absorptie van benzo(a)pyreen toeneemt in aanwezigheid van voedsel.
    • Toxicokinetiek van benzo(a)pyreen bij de Riv:TOX rat na herhaalde orale toediening

      Olling M; Lusthof KJ; Kroese ED; Beenen J; Klaassen R; BFT (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1995-11-30)
      Benzo(a)pyrene was administered once daily (30 mg/kg) by gavage to 12 male and 12 female Riv:TOX rats, for 15 days on five successive days per week, in the form of a solution in soy oil. Blood samples were taken over a period of 12 hours on the first day of administration (day 1) and on day 12 from half of the animals, and on day 5 and day 15 from the other half of the animals. The results show that de mean and maximum plasma concentrations of benzo(a)pyrene decrease after repeated administration and that the t-max increases. These phenomena are probably caused by an induction of liver enzymes and also by a decreasing absorption of benzo(a)pyreen from the gut. The relative contributions of both processes are yet unknown. After the dosing-free interval of two days the plasma concentrations recover to values that are higher than on the last day of the dosing period, but still lower than after the first dose. In male rats, the plasma levels of benzo(a)pyrene on day 5 and day 12 (both after a five days' administration) were on average 73% higher than in female rats. This gender difference was not present after the first dose. Comparison with the results from the previous study BaP04, where the rats were fasted for 12 h before oral administration, suggests that the absorption of benzo(a)pyrene increases in the presence of food.
    • De toxicokinetiek van PCDD&apos;s en PCDF&apos;s in de lacterende koe (II)

      Derks HJGM; Berende PLM; Olling M; Liem AKD; Everts H; Jong APJM de (1991-03-31)
      Abstract niet beschikbaar
    • De toxicokinetiek van PCDD&apos;s en PCDF&apos;s in niet lacterende koeien (vetweiders)

      Olling M; Berende PLM; Derks HJGM; Liem AKD; Everts H; Jong APJM de (1991-09-30)
      Abstract niet beschikbaar
    • De toxicokinetiek van polychloor-dibenzo-p-dioxinen en-furanen in de lacterende koe (I)

      Olling M; Derks HJGM; Berende PLM; Vugt F van; Liem AKD; Jong APJM de (1990-05-31)
      Abstract niet beschikbaar
    • Toxicokinetiek van polychloor-dibenzo-p-dioxinen en -furanen (PCDD/F&apos;s) in schapen en lammeren

      Olling M; Berende PLM; Derks HJGM; Everts H; Jong APJM de; Liem AKD; BFT; LOC; LNV/DLO (1994-04-30)
      Abstract niet beschikbaar
    • Toxicokinetisch gedrag van tetrachlooretheen in de rat na inhalatoire blootstelling. Vergelijking met de orale, intraduodenale en intraperitoneale toediening

      van Bree L; Pieters R; Boere AJF; Bos J; Marra M; Rombout PJA (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1986-06-30)
      Ten behoeve van een risicoschatting van een geintegreerde blootstelling aan milieuverontreinigende stoffen is het van belang het aandeel vast te stellen der onderscheiden opname-routes in de totstandkoming van een toxisch effect. In het onderzoek, waarvan de resultaten in dit rapport zijn beschreven, is getracht binnen het RIVM een eerste aanzet tot dit soort studies te geven. Daartoe werd in het proefdier, de rat, van de modelstof tetrachlooretheen (perchloorethyleen, PER) het toxicokinetisch gedrag bestudeerd na inhalatoire blootstelling en vergeleken met dat na orale, intraduodenale en intraperitoneale atoediening. PER-concentraties in de inhalatie-units werden geanaluseerd met behulp van "headspace"-gaschromatografie. De gaschromatograaf, ook gebruikt voor luchtanalyse bij inhalatoire opname-studies, werd gecalibreerd met een dynamische ijkmethode.<br>
    • Toxicokinetische Modellering Milieucontaminanten

      Olling M; van Eijkeren JCH; Derks HJGM; BFT (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1995-10-31)
      In dit rapport wordt een methodiek besproken om op grond van enkele waarnemingen van concentraties van een milieucontaminant in gemakkelijk verkrijgbare monsters schattingen te doen van residuen in landbouwhuisdieren. Deze methodiek berust op een fysiologisch gebaseerd kinetisch model van de betreffende diersoort die de kinetiek beschrijft van de contaminant in het dier. Dit model leidt tot een bemonsteringsstrategie aan de hand waarvan concentratiemetingen zinvol geinterpreteerd kunnen worden. De essentie van de methodiek is dat men beschikt over een kinetisch model waarvan alle beschrijvende parameters bekend zijn. De modeleigenschappen worden gebruikt bij het ontwikkelen van een bemonsteringsstrategie. Deze strategie kan in principe verschillen van soort tot soort en ook van contaminant tot contaminant. De methodiek is in het algemeen toepasbaar voor alle combinaties van milieucontaminanten en dieren waarvoor een fysiologisch gebaseerd kinetisch model is op te stellen en waarvan de parameters (chemisch en fysiologisch) bekend zijn. In dit rapport echter wordt de methodiek toegepast op een lipofiele, persistente contaminant in landbouwhuisdieren. In het modelvoorbeeld is uitgegaan van dioxine in de koe, waarvoor een model beschikbaar is (Derks et al. 1993). Dit modelvoorbeeld is met enige aanpassingen voor wat betreft de chemische en fysiologische parameters eenvoudig bruikbaar te maken voor andere stoffen als PCB's HCH enz. en andere landbouwhuisdieren.<br>
    • Toxicokinetische modellering van nitraat en nitriet I. Modeldefinitie en toepassing bij de normering van nitraat

      Zeilmaker MJ (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1992-10-31)
      This report describes the development of a human physiologically based toxicokinetic model for nitrate and nitrite and its application in setting dietary standards (Acceptable Daily Intake). On the basis of a literature survey a concept of human PBPK-model was defined. This model contains the following processes: 1) The toxicokinetics of nitrate (oral absorption, uptake of absorbed nitrate in the blood followed by metabolic and renal clearance) 2) The duodeno-salivary circulation of nitrate (excretion of nitrate from the blood in the saliva) 3) The conversion of nitrate of nitrite by the oral microflora and the stability of formed nitrite in the stomach 4) The absorption kinetics of nitrite 5) The elimination of the absorbed nitrite in the blood. A calibrated model containing the processes mentioned under 1) is yet available. Using available literature data this model will be extended with the processes mentioned under 2) and 3). In order to include the processes mentioned under 4 and 5) additional experimental work will be carried out. The fully calibrated model will be validated in a reserach program involving human volunteers. This project will take place at the National Poison Control Centre of the National Institute of Public Health and Environmental Protection and will be carried out in 1993.<br>
    • Toxicokintetics of lindane (y-HCH) and several PCB congerners in the goat after oral dosing

      Sips AJAM; Eijkeren JCH van; Bode W; Hamzink MRJ; Klaassen R; LBM (1999-06-26)
      In 1995 is door Olling et al. een methode geintroduceerd om in landbouwhuisdieren te schatten wat de huidige lichaamsbelasting en de dagelijkse opname van een milieucontaminant in het recente verleden is geweest. Deze methode is gebaseerd op slechts enkele metingen in melk, bloed of vet. Het doel van de in dit rapport beschreven studie is deze methode van monstername te valideren en vervolgens hieruit een rekenmodule plus een Graphical User Interface (GUI) te ontwikkelen (zie ook RIVM-rapportnummer 643810005). Ter validatie van de methode is een experiment opgezet waarbij aan geiten hetzij PCBs, hetzij lindaan (y-HCH) is toegediend. Om de kinetiek van de afzondelijke PCBs en lindaan te beschrijven is een PBPK model voor de geit opgesteld. De geschatte standaard fysiologische parameters en de gevonden parameters zijn geomplementeerd in een schattingsmodule. Een deel van de data is vervolgens gebruikt om huidige lichaamsbelasting en dagelijkse absorptie in de geit te schatten. Het blijkt dat de methode goed gebruikt zou kunnen worden als een eerste test om inzicht te krijgen in de contaminatie van een bedrijf.
    • Toxicokintetics of lindane (y-HCH) and several PCB congerners in the goat after oral dosing

      Sips AJAM; Eijkeren JCH van; Bode W; Hamzink MRJ; Klaassen R; LBM (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-06-26)
      In 1995 Olling et al. proposed a method to assess the body burden and daily absorption of a lipophilic contaminant in cattle both prospectively and retrospectively on the basis of only a limited number of measurements in milk, blood or fat. In order to validate the applicability of this method, it was decided to assess its performance by means of an experiment in goats who would receive known amounts of PCB congeners or lindane (y-HCH). Subsequently, contaminant concentrations in plasma and milkfat were measured. These results were incorporated into a PBPK model of the goat in order to describe the kinetics of the individual PCB congeners and lindane. Estimation of kinetic parameters was carried out by fitting them to the data in an automated procedure. The estimated standard physiological parameters of the goat together with the fitted kinetic parameter values have been implemented into an estimation module based on the assessment method. Part of the data has been used to estimate the known body burden and daily absorption. It appears that the method offers a good screening tool for gaining insight into current body burden and recent history of contamination of cattle.
    • Toxicological evaluation of acrylonitrile

      Koten-Vermeulen JEM van (1984-01-31)
      Abstract niet beschikbaar