• Toxicity and toxicokinetics for benthic organisms ; II: QSARs for base-line toxicity to the midge Chironomus riparius and the tubificid oligochaete worm Branchiura sowerbyi

      Roghair CJ; Buijze A; Huys MPA; Wolters-Balk MAH; Yedema ESE; Hermens JLM; Research Institute of Toxicology (RITOX), Utrecht; ECO; RITOX (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1996-09-30)
      Acute toxicity tests were conducted with larvae of the midge Chironomus riparius and the tubificid oligochaete worm Branchiura sowerbyi, and nine relatively unreactive organic chemicals. Quantitative Structure Activity Relationships (QSARs) were derived to predict LC50 values. The QSARs found for C. riparius and B. sowerbyi were compared with those for several other aquatic organisms.
    • Toxicity measurements in concentrated water samples. Evaluation and validation

      Durand AM; Rotteveel S; Collombon MT; van der Grinten E; Maas JL; Verweij W; LER (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVMRIZA (thans Waterdienst), 2009-05-04)
      Het RIVM heeft met de Waterdienst van Rijkswaterstaat (voorheen RIZA: Rijksintituut voor Zoetwaterbeheer en Afvalwaterzuivering) een alternatieve methode ontwikkeld om de effecten van giftige stoffen in oppervlaktewater te meten. Met deze methode is eenvoudig te achterhalen of toxische stoffen de oorzaak zijn als ecologische doelen, die voortvloeien uit de Kaderrichtlijn Water, niet worden gehaald. Ook is de methode geschikt om bronnen van toxische stoffen te identificeren. Van oudsher worden hiervoor vooral chemische technieken ingezet. Die hebben als nadeel dat ze slechts een klein deel van het grote aantal chemicalien in oppervlaktewater kunnen meten. De methode werkt met zogeheten bioassays. Hiervoor wordt de reactie van vijf soorten organismen gepeild op het te onderzoeken water. Bij een reactie kan desgewenst uitgezocht worden welke stof hiervan de oorzaak is. Met de methode is ook het versterkende effect van meerdere stoffen bij elkaar te achterhalen. Een ander voordeel wordt behaald met een voorbehandeling met hars, waarmee de verontreiniging wordt geconcentreerd. Hierdoor is een korte test even effectief als een langlopende, en dus duurdere test, ook als het water niet acuut toxisch is. Natuurlijke factoren die de toxiciteit van water beinvloeden zijn bovendien met deze methode uitgeschakeld. Wel blijft de toxiciteit van metalen en een beperkt deel van de organische stoffen buiten beeld.
    • Toxicity of Ambient Air PM10. A critical review of potentially causative PM properties and mechanisms associated with health effects

      Bree L van; Cassee FR; LEO (2000-08-31)
      Dit rapport bevat een evaluatie van studies gericht op buitenlucht fijn stof (PM) toxiciteit, deeltjeshypotheses en mechanismen, teneinde causaliteit en plausibiliteit van acute gezondheidseffecten beter te begrijpen. Mechanistische studies met hoge doses wijzen uit dat PM 1) oxidatieve ontstekingsreacties induceert en 2) cardiorespiratoire funkties vermindert, hetgeen biologisch plausibel lijkt met verergering van aandoeningen als mechanisme. PM oppervlakte-reactiviteit wordt belangrijker gevonden dan PM massa, hetgeen suggereert dat de antropogene (roethoudende) fijne PM fractie belangrijk is. De zeer beperkte gegevens uit inhalatie studies met lage PM doses ondersteunen dit vermoeden. De grovere ("coarse") PM fractie zou ook nog belangrijk kunnen zijn, met name daar waar het effecten in de hogere luchtwegen betreft, zoals verergering van astma. Een rol voor secundaire PM componenten (sulfaat, nitraat) of ultrafijn PM, op de niveaus zoals ze in de buitenlucht voorkomen, is nog niet duidelijk aangetoond. Studies suggereren ook dat mengsels van PM en gassen zoals ozon tot meer toxiciteit leidt dan op grond van de afzonderlijke componenten verwacht kan worden. De huidige dosimetrie modellen voorspellen dat (oudere) mensen met cardiorespiratoire aandoeningen een grotere dosis kunnen binnenkrijgen. De laatste jaren zijn studies naar de toxiciteit van PM toegenomen. De huidige gegevens hebben echter nog niet geresulteerd in voldoende bewijs om overtuigende aanwijzingen te kunnen geven over 1) een specifiek belangrijke en causale rol voor een bepaalde PM fractie of samenstelling en 2) mechanismen die PM gezondheidseffecten in personen die tot risicogroepen worden gerekend plausibel kunnen verklaren.
    • Toxicity of Ambient Air PM10. A critical review of potentially causative PM properties and mechanisms associated with health effects

      Bree L van; Cassee FR; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-08-31)
      In this critical review studies focus on ambient particulate air pollution (PM) toxicity and particle hypotheses. Mechanisms were also evaluated to investigate causality and plausibility of acute health effects associated with ambient exposure. High-dose studies indicate that PM: 1) induces oxidative pulmonary inflammation and cardio-respiratory malfunctioning, which could contribute to a disease exacerbation mechanism. PM surface reactivity seems more important than PM mass, thereby prudently suggesting an important role for the anthropogenic (carbonaceous) fine fraction. The limited number of low-dose PM inhalation studies supports this suggestion. Coarse PM may still be important in health effects related to upper airways (like worsening of asthma); however, a role for secondary components (sulfates, nitrates) or ultrafine PM at levels occurring in ambient air have not yet been established. Evidence that (diesel) exhaust particles play a role in PM health effects is still marginal. Studies have indicated that mixtures of particles and gases like ozone may result in more toxicity than the components separately. Current dosimetry models predict that (older) people with cardio-respiratory diseases may receive increased PM doses upon exposure. Ambient PM toxicity studies have been intensified in recent years. The current limited data, however, have not yet resulted in sufficient evidence to be convincing in indicating: 1) a specifically important and causal role for one form of PM fraction or composition and 2) mechanisms explaining PM health effects in people considered to be at increased risk.
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter (PM10) I. Acute toxicity study in asthmatic mice following 3-day exposure to ultrafine and fine ammonium bisulfate, a model compound for secondary aerosol fraction of PM10

      Cassee FR; Dormans JAMA; Loveren H van; Bree L van; Rombout PJA; LEO; LPI (1998-04-30)
      Betreft de eerste van een serie inhalatiestudies die tot doel hebben inzicht te krijgen in de potentiele acute toxiciteit van het secundair deel van deeltjesvormige luchtverontreiniging (PM) in de buitenlucht. In dit onderzoek is gebruik gemaakt van een dierexperimenteel model voor astma als representatieve aandoening voor een van de risicogroepen in de humane populatie. Gezien de complexiteit van PM10 is deze eerste studie beperkt tot ultrafijn (1,70 x 10 exp. 5 deeltjes per cm3, 85 nm MMD) en fijn (2,74 x 10 exp. 3 en 3,58 x 10 exp. 4 deeltjes per cm3, 531-543 nm MMD) ammonium bisulfaat. Gepresenteerde gegevens suggereren dat ammoniumbisulfaat, zijnde een modelstof voor het secundaire deel van PM10 , bij realistische concentraties en blootstellingsduur niet leidt tot pulmonaire effecten in gezonde dan wel licht-astmatische muizen. Er zijn geen indicaties voor een versterking door ammoniumbisulfaat van de allergische reactie in de muizen. Dit impliceert dat deze component van PM10 niet verantwoordelijk zou zijn voor de verergering van astmatische symptomen in de humane populatie zoals dit uit epidemiologisch onderzoek naar voren komt.
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter (PM10) I. Acute toxicity study in asthmatic mice following 3-day exposure to ultrafine and fine ammonium bisulfate, a model compound for secondary aerosol fraction of PM10

      Cassee FR; Dormans JAMA; Loveren H van; Bree L van; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-04-30)
      Presented here is the first in a series of 3-day inhalation studies aimed to generate data on the health effects of inhaled ultrafine and fine ammonium bisulfate aerosols as model compound for the secondary fraction of particulate matter (PM10). Epidemiologic studies identified asthmatics as a risk group for PM exposure. Therefore, we exposed healthy and asthmatic mice to ultrafine (1.70 x 10 exp. 5 particles per cm3, 85 nm MMD) and fine (2.74 x 10 exp. 3 and 3.58 x 10 exp. 4 particles per cm3, 531-543 nm MMD) ammonium bisulfate. These preliminary data suggest that ammonium bisulfate in realistic concentrations and exposure durations as a model compound for the secondary fraction of ambient PM10 exerts no pulmonary effects in normal healthy mice and in a mouse model of mild asthma. There are no indications of ammonium bisulfate-induced enhancement of allergic response. This could mean that the exacerbation of asthma as identified in epidemiological studies is not caused by this component of PM10
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter II. Acute toxicity study in asthmatic mice following 3-day exposure to fine ammonium ferrosulfate, a model compound for secondary aerosol of PM10

      Cassee FR; Dormans JAMA; Loveren H van; Bree L van; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-04-30)
      In this second report on acute inhalation studies with model compounds for secondary particulate matter, results are presented of a study with fine ammonium ferrosulfate aerosol in asthmatic animals. We hypothesised that an aerosol with a transitional metal could produce enhanced symptoms of asthma. We exposed healthy and 'asthmatic' mice to fine (MMD = 459 nm; 4.1 x 10 exp 3 particles per cm3) ammonium ferrosulfate. The mean actual mass concentration was 250 mug/m3. The pulmonary response in mice was determined using bronchoalveolar lavage fluid (BALF) analysis, airway reactivity measurements and histopathology. The results suggest that ammonium ferrosulfate as a model compound for the secondary fraction of ambient PM 10 at concentrations near ambient levels and using short-term exposures exert no pulmonary effects in healthy mice and in a asthma mouse model. In comparison with a previous experiment in which animals were exposed to ammonium bisulfate, no additional effect of the transitional metal, iron, could be established.
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter II. Acute toxicity study in asthmatic mice following 3-day exposure to fine ammonium ferrosulfate, a model compound for secondary aerosol of PM10

      Cassee FR; Dormans JAMA; van Loveren H; van Bree L; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-04-30)
      In dit tweede rapport over acute inhalatiestudies met modelcomponenten van fijnstof in de buitenlucht worden de resultaten gepresenteerd van een studie met ammoniumferrosulfaat in astmamuizen. De keuze van een zout met een overgangsmetaal (ijzer) is ingegeven door de hypothese dat ijzerionen radicaalvorming kunnen versterken. Het diermodel voor astma is ingezet omdat astmatici een risicogroep lijken te zijn als het gaat om blootstelling aan fijnstof. Gezonde en 'astmatische' muizen werden blootgesteld aan fijn (MMD= 459 nm; 4 x 10 exp. 3 deeltjes per cm3) ammoniumferrosulfaat . De gemiddelde massaconcentratie bedroeg 250 mug/m3. De pulmonaire reactie werd vastgesteld middels longspoelvloeistof (BALF) analyse, luchtwegreactiviteitsmetingen en histopathologie. De gegevens suggereren dat bij net iets hogere concentraties dan de in Nederland voorkomende concentraties en bij een korte blootstellingsduur geen pulmonaire effecten in gezonde dan wel gecompromitteerde muizen (als model voor astma) optreden. In vergelijking met eerdere experimenten waarbij aan ammonium bisulfaat werd blootgesteld kon geen effect van het overgangsmetaal ijzer worden aangetoond.<br>
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter IV: Acute toxicity study in pulmonary hypertensive rats after exposure to model compounds for the secondary aerosol fraction of PM10 - ammonium bisulfate, ferrosulfate and nitrate

      Cassee FR; Boere AJF; Fokkens PHB; Dormans JAMA; Bree L van; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-08-30)
      This (4th) report on the toxicity of ambient particulate matter (PM) presents effects of the model compounds for PM in ambient air - ammonium bisulfate, ammonium ferrosulfate and ammonium nitrate - on healthy rats and rats with monocrotaline-induced pulmonary hypertension (PH). The objective was based on the epidemiological indications that people with cardiopulmonary diseases form a part of the general population sensitive to acute exposure to PM, and that ambient mass concentrations of sulfate and nitrate appear associated with health effects. Concretely, the study would test the hypothesis that secondary aerosols exert pulmonary effects in rats, and that rats with PH are more sensitive to these aerosols than normal healthy animals. Healthy and PH rats were exposed to ultrafine and fine ammonium aerosols for four hours a day for three consecutive days. The two independent studies performed with ammonium bisulfate differed only in the mass concentrations of the aerosol test atmospheres. The animals were sacrificed one day after the last exposure to establish effects on the airways using bronchoalveolar lavage fluid (BALF) analysis, airway reactivity measurements and histopathological microscopical examination. The MCT treatment (to induce pulmonary hypertension accompanied by inflammation and ultimately heart failure) was successful, as seen by medial hypertrophy of muscular pulmonary arteries and neomuscularization of small blood vessels. Histopathological examination did not reveal test-atmosphere-related abnormalities.There were no signs of cytotoxicity due to aerosol exposures (measured with lactate dehydrogenase (LDH), and protein and albumin contents in BALF). Since no changes were observed in N-acetyl glucosaminidase (NAG), macrophages had not been activated due to the MCT treatment or the test atmospheres. Cell differentiation profiles were inconsistent, partly caused by an unavoidable infection with Haemophilus sp. However, despite this, the test atmospheres did not affect cell differentiation or total cell counts.The results suggest that at exposure levels comparable to previous studies in asthmatic mice, ammoniun salt aerosols do not exert marked adverse health effects in either healthy or PH rats.
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter IV: Acute toxicity study in pulmonary hypertensive rats after exposure to model compounds for the secondary aerosol fraction of PM10 - ammonium bisulfate, ferrosulfate and nitrate

      Cassee FR; Boere AJF; Fokkens PHB; Dormans JAMA; van Bree L; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-08-30)
      Ammoniumnitraat is de belangrijkste component van het secundair gevormde fijnstof in Nederland. Een tweede belangrijke fractie wordt, afhankelijk van de neutraliserende componenten, gevormd door bisulfaat of sulfaat. De acute inhalatoire effecten van deze aerosolen zijn onderzocht in gezonde ratten en ratten met pulmonaire hypertensie. In dit type onderzoek is het gebruik van diermodellen die een bepaalde humane cardiopulmonaire aandoening representeren essentieel, omdat epidemiologisch onderzoek juist deze groep mensen heeft aangeduid als een groep die gevoelig is voor expositie aan fijnstof. Voor de studies die in dit rapport worden beschreven is een model voor pulmonaire hypertensie (gepaard gaande met een inflammatie en een hypertrofie van het rechter ventrikel) toegepast. Dit ziektebeeld wordt chemisch geinduceerd met monocrotaline (MCT). Uitgaande van de wetenschap dat de effecten van fijnstof zeer acuut kunnen zijn, zijn in deze studies dieren 4 uur per dag gedurende drie dagen blootgesteld aan ultrafijn en fijn ammonium aerosolen. De studie met ammoniumbisulfaat is twee maal uitgevoerd, waarbij de massaconcentraties in de tweede studie hoger waren dan in de eerste. Ein dag na de laatste blootstelling werden de effecten vastgesteld middels longspoelvloeistof (BALF) analyse en histopathologie. De behandeling met MCT resulteerde in de verwachte pathologische symptomen: mediale hypertrofie van spieren van pulmonare slagaders en neomuscularisatie van kleine bloedvaten. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor het optreden van cytotoxiciteit (gemeten met de indicatoren lactaat dehydrogenase (LDH), eiwit- en albumine gehaltes in BALF) als gevolg van de blootstelling aan (ultra)fijn ammonium aerosol. Macrofagen lijken in alle met MCT behandelde groepen geactiveerd, bepaald middels de aktiviteit van N-acetylglucosaminidase (NAG), maar een effect van de test atmosfeer is niet opgetreden. Het celdifferentiatiebeeld laat geen consistent beeld zien ten aanzien van de MCT behandeling. Een effect van ammonium aerosolen kan mede door de latent aanwezige Haemophilus sp infectie, niet worden vastgesteld. Middels pathologisch onderzoek kon geen effect van de blootstelling aan aerosolen worden vastgesteld.eerde aerosol concentraties, die vergelijkbaar waren met concentraties in eerdere studies in astmatische muizen geen pulmonaire effecten in gezonde en pulmonair hypertensieve ratten optreden.<br>
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter. III. Acute toxicity study in asthmatic mice following 3-day exposure to ultrafine and fine ammonium nitrate, a model compound for secondary aerosol fraction of PM10

      Cassee FR; Dormans JAMA; Loveren H van; Bree L van; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-04-30)
      Ammonium nitrate is the most prominent component of secondary PM10 in the Netherlands. In our study, healthy and asthmatic mice were exposed to fine (CMD = 0.3 mum; 4 x 10 exp. 3 particles per cm3) and ultrafine (CMD = 0.03 mum; 2 x 10. exp. 5 particles per cm3) ammonium nitrate. The mean mass concentrations were 140 and 250 mug/m3, respectively. At exposure levels comparable to previous studies with ammonium bisulfate and ammonium ferrosulfate, pulmonary effects were observed in both healthy and asthmatic mice. The effects were mainly found after exposure to fine rather than to ultrafine nitrate. In view of the mass concentration of fine aerosols being even lower than that of the ultrafine aerosols, we conclude that not only are mass concentrations important for the development of adverse effects but also the specific size of the particles. Dosimetry models will be useful in confirming this conclusion. There were no signs of asthmatic mice being more sensitive to secondary aerosols than healthy mice
    • Toxicity of Ambient Particulate Matter. III. Acute toxicity study in asthmatic mice following 3-day exposure to ultrafine and fine ammonium nitrate, a model compound for secondary aerosol fraction of PM10

      Cassee FR; Dormans JAMA; van Loveren H; van Bree L; Rombout PJA; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-04-30)
      Resultaten worden gepresenteerd van een studie met ammoniumnitraat in gezonde en astma dieren. Ammoniumnitraat is de belangrijkste component van het secundair gevormde fijnstof in Nederland. We hebben gezonde en astma muizen blootgesteld aan fijn (CMD = 0.3 mum; 4 x 10 exp. 3 deeltjes per cm3) en ultrafijn (CMD = 0.03 mum; 2 x 10 exp. 5 deeltjes per cm3) ammoniumnitraat. De gemiddelde massa concentratie bedroeg respectievelijk 140 en 250 mug/m3. De gegevens suggereren dat bij concentraties die vergelijkbaar zijn met eerdere studies met ammoniumbisulfaat en ammoniumferrosulfaat nu wel pulmonaire effecten in gezonde en astma muizen optreden. Hierbij blijkt dat deze effecten wel bij fijn en niet bij ultrafijn nitraat optreden. Uit het feit dat de massaconcentratie van fijn ammoniumnitraat lager was dan die van ultrafijn nitraat kan worden opgemaakt dat de invloed van de grootte van de deeltjes niet verwaarloosd mag worden. Depositiemodellering zal hier meer inzicht in geven. Er zijn geen indicaties voor een versterking van de allergische reactie.<br>
    • Toxicity of compounds with endocrine activity in the OECD 421 reproductive toxicity screening test

      Piersma AH; Verhoef A; Elvers LH; Wester PW; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-12-18)
      The issue of endocrine disruption has, in view of human risk assessment, raised the question on whether more sensitive test methods are needed to detect the reproductive toxic properties of xenobiotic compounds with endocrine properties. We studied six known and alleged endocrine disruptors in an existing reproductive toxicology screening test to see if this test would score these compounds as reproductive toxicants. The protocol involves parental dosage from two weeks prenatally to 6 days postnatally for dams, and a total of 28 days exposure in sires. Compounds tested were the contraceptive Ethynylestradiol, the phytoestrogen Coumestrol, the surfactant 4-Tert-octylphenol, the plastic monomer Bisphenol A, the fungicide Vinclozolin, and the plasticizer Butylbenzylphthalate. Compound dosage was chosen on the basis of relative potency at the estrogen receptor level. Therefore, apart from ethynylestradiol all compounds were tested at dosages much higher than any likely exposure to be expected in humans. Five compounds were clearly scored as reproductive toxicants, affecting one or more parameters such as fertility, luteinization, spermatogenesis and fetal development. 4-Tert-octylphenol appeared lethal at the dosage selected and had little effect at a tenfold lower dosage. These data suggest that endocrine disruptors are likely to be effective in existing reproductive toxicity test systems used for human risk evaluation. Endocrine properties of xenobiotic compounds, assessed at the hormone receptor level, should be combined with in vivo data on their reproductive and general toxicity for proper risk evaluation and risk management of these compounds.
    • Toxicity of compounds with endocrine activity in the OECD 421 reproductive toxicity screening test

      Piersma AH; Verhoef A; Elvers LH; Wester PW; LEO; LPI (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1998-12-18)
      De problematiek rond de hormoonontregelaars doet de vraag rijzen of voor de humane risicoschatting gevoeliger testmethoden nodig zijn om de reproductietoxische eigenschappen van xenobiotica met endocriene eigenschappen vast te kunnen stellen. Wij hebben zes bekende en verdachte hormoonontregelaars getetst in een bestaande screeningstest voor reproductietoxiciteit, om vast te stellen of deze test deze stoffen als reproductietoxisch zou scoren. Het protocol omvat dagelijkse orale blootstelling van ouderdieren vanaf twee weken voorafgaand aan het paren, tot zes dagen postnataal voor moederdieren, en een totale blootstellingsduur van 28 dagen voor vaderdieren. Geteste stoffen waren het anticonceptivum Ethynyloestradiol, het fytooestrogeen Coumestrol, het surfactant 4-Tert-octylphenol, het plastic monomeer Bisphenol A, het fungicide Vinclozoline, en de weekmaker Butylbenzylftalaat. Doseringen werden gekozen op grond van de relatieve potentie op het niveau van de oestrogeenreceptor. Zodoende werden alle stoffen behalve Ethynyloestradiol getest bij doseringen die veel hoger liggen dan enige te verwachten blootstelling van de mens. Vijf stoffen kwamen uit de test duidelijk als reproductietoxisch naar voren, met effecten op vruchtbaarheid, luteinisatie, spermatogenese en foetale ontwikkeling. 4-Tert-octylphenol bleek lethaal bij de gekozen dosering en had weinig effect bij een tienvoudig lagere dosering. Deze data suggereren dat hormoonontregelaars waarschijnlijk effectief zijn in bestaande testen voor reproductietoxiciteit die gebruikt worden voor humane risicoschatting. Hormonale eigenschappen van xenobiotica, vastgesteld op het niveau van de hormoonreceptor, dienen beoordeeld te worden in combinatie met dierexperimentele gegevens over algemene en reproductietoxiciteit voor een zinvolle risicoevaluatie en risico management van deze stoffen.<br>
    • Toxicity of ergot alkaloids: ergometrine maleate

      Peters-Volleberg GWM; Janssen GB; van Loenen HA; de la Fonteyne-Blankestijn LJJ; Beems RB; Elvers LH; van Egmond HP; Timmerman A; Speijers GJA; LGM; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1994-10-31)
      Er zijn onvoldoende toxicologische gegevens over ergot alkaloiden om een risicoschatting te maken. Daarom werd het volgende experiment uitgevoerd. Sprague Dawley (SD) ratten (6 dieren/geslacht/groep) werden gedurende 4 weken blootgesteld aan ergometrine maleaat, in doseringen van 0, 2, 10, 50 of 250 mg/kg voer. Er waren twee controle groepen: een groep kreeg het SSP-tox voer ad libitum, en een groep (groep 1) werd 'pair-fed' gevoerd met dehoogste doseringsgroep. In week 4 zijn bloed monsters verzameld voor hematologische en klinisch-chemische bepalingen, en werd gedurende 24 uur urine verzameld. In week 5 werden de dieren opgeofferd waarbij bloed is verzameld voor biochemische en endocrinologische bepalingen. En aantal organen zijn gewogen, gefixeerd en er is een uitgebreid histopathologisch onderzoek verricht. Concentraties van 2, 10, 50 en 250 mg ergometrine maleaat/kg voer resulteerde in een gemiddelde opname van circa 0,2, 1, 5 en 25 mg/kg lichaamsgewicht. De homogeniteit en stabiliteit van ergometrine maleaat in het voer was goed. Er werden geen klinische symptomen gerelateerd aan de behandeling waargenomen bij de dieren. Plasma glucose spiegels waren significant gedaald in vrouwtjes behandeld met 50 en 250 mg/kg. Bij mannetjes werd eveneens een tendens tot verlaging van glucose spiegels waargenomen, maar dit effect was niet significant in de multiple-comparison test. In mannelijke ratten waren T4 spiegels verlaagd in de hoogste doseringsgroep (250 mg/kg), en FT4 spiegels bij 50 en 250 mg/kg. Bij vrouwtjes was er een (niet significante) tendens tot verlaging van T4 spiegels. Serum prolactine was verlaagd bij 50 en 250 mg/kg (mannetjes en vrouwtjes).Er werden geen behandelings gerelateerde effecten gezien op hematologische parameters. Het absolute en relatieve (alleen vrouwtjes) gewicht van het hart was verhoogd bij 250 mg/kg. Het relatieve hersenen gewicht van de pair-fed controle groep was hoger dan dat van de controle groep. Het absolute gewicht van de lever was verhoogd in vrouwtjes (250 mg/kg), en het relatieve gewicht van de lever was verhoogd bij 50 en 250 mg/kg in beide sexes. Het gewicht van de ovaria (absoluut en relatief) was verhoogd bij 250 mg/kg, en het absolute gewicht van de nieren was verhoogd bij 250 mg/kg (mannetjes). Macroscopisch werd in mannetjes een lichte dosis-gerelateerde vergroting van de mediastinale lymfeklieren gezien, en een vergroting van de parathymale lymfeklieren. Histopathologisch werden bij mannetjes behandeld met een dosis van 250 mg/kg bleke hepatocyten gezien die in sommige gevallen gezwollen waren. Dit fenomeen werd geinterpreteerd als een toegenomen glycogeen opslag in de lever. Mineralisatie en nefrose in de nier werd in alle groepen (inclusief controle) gezien. Histopathologisch werden geen veranderingen in het hart en de ovaria gezien. De no-effect level is 10 mg/kg. Binnen het RIVM zijn reeds sub-acute en sub-chronische studies met ergotamine tartraat uitgevoerd (Speijers, 1992 en 1993). De subacute toxiciteit van ergotamine tartraat en ergometrine maleaat in de SD rat worden vergeleken. Effecten die met beide stoffen gezien zijn: verlaging van thyroxine spiegels, verhoogde relatieve gewichten van het hart, lever en ovaria. Nefrotoxiciteit en necrosis van de staartpunt werden uitsluitend met ergotamine tartraat gezien. Aanwijzingen voor een verstoring van het koolhydraat metabolisme werden uitsluitend met ergometrine maleaat verkregen. Er wordt nog een experiment met een derde ergot alkaloid (ergocryptine) uitgevoerd. Dan kan de toxiciteit van de modelstoffen uit drie verschillende categorieen ergot alkaloiden vergeleken worden en een risico evaluatie m.b.t. humane blootstelling worden gemaakt.<br>
    • Toxicity of pneumolysin and rDNA derived pneumolysin mutants in rats

      Dortant PM; Jong WH de; Boink ABTJ; Bokken G; Loveren H van; Wester PW; Peeters CCAM; Dobbelsteen GPJM van den; LPI; LVR; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-07-07)
      Pneumolysin is the major cytotoxin of Streptococcus pneumoniae . It has membrane toxicity, activates the complement systeme and determines pneumoccal virulence. Pneumolysin is considered as candidate vaccine. However, the pneumolysin toxicity may limit its application. Therefore, single and double mutants of pneumolysin (e.g. PdB and PdBD, respectively) were produced to reduce toxicity with conservation of protective immunity against the wild type pneumolysin. In male rats LD50 values after intravenous administration (IV) for both mutant products were 7 -10 x higher than for pneumolysin (appr. 300 ug/kg and 30-45 ug/kg, respectively), but much lower than expected, based of in vitro studies(haemolytic activity). With regard to the suspected primary targets of toxicity (i.e. blood cells and endothelium), no differences were observed between pneumolysin, PdB and PdBD. In a sub-acute toxicity study pneumolysin administration (5 weeks, 1 administration/ week, 5 or 15 ug/kg, IV or SC) had no effect on organ weights, haematology, bone marrow cell counts, clinical chemistry and immunological assays. Pneumolysin induced major kidney damage as result of membrane toxicity (e.g. for erythrocytes and bloodvessels). Female rats were found to be more susceptible to this nephrotoxicity. Minimal inflammatory reactions at the SC injection sites were observed too. Pneumolysin induced minor immunological changes (increase of serum IgM levels, changes in relative and absolute splenic B- and in T cell counts). Therefore, when using rDNA-derived pneumolysin toxoids in a vaccine, it seems to be warranted to use a product with a minimum of haemolytic activity with conservation of protective immunity.
    • Toxicity of pneumolysin and rDNA derived pneumolysin mutants in rats

      Dortant PM; de Jong WH; Boink ABTJ; Bokken G; van Loveren H; Wester PW; Peeters CCAM; van den Dobbelsteen GPJM; LPI; LVR; et al. (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2000-07-07)
      Pneumolysine is het belangrijkste (cyto-) toxine van Streptococcus pneumoniae. Het is toxisch voor celmembranen, activeert het complement-systeem en bepaalt mede de virulentie van pneumococcen. Pneumolysine wordt daarom als kandidaatvaccin gezien. De toxiciteit van pneumolysine zelf beperkt echter de toepasbaarheid. Daarom werden er enkele mutanten en een dubbele mutant (o.a. respectievelijk PdB en PdBD) van pneumolysine gemaakt om de toxiciteit te verminderen met behoud van beschermende immuniteit tegen het wildtype. In mannelijke ratten bleek de LD50 waarde na intraveneuze toediening (IV) voor beide mutant producten 7-10 x hoger te zijn dan voor pneumolysine (ong. 300 ipv 30-45ug/kg), maar veel lager dan verwacht op grond van in vitro vooronderzoek naar haemolytische activiteit. Er werden geen verschillen waargenomen tussen pneumolysine, PdB en PdBD wat betreft de primaire doelorganen van toxiciteit (bloedcellen en -vaten). In een sub-acute toxiciteitonderzoek had pneumolysine toediening (5 weken, 1 maal/week 5 ug of 15 ug pneumolysine /kg intraveneus of subcutaan) geen effect op orgaangewichten, bloed- en beenmergparameters, klinische chemie en immunologische testen. Pneumolysine toediening leidde tot ernstige nierschade vanwege de membraantoxische (dus ook haemolytische) activiteit van pneumolysine. Vrouwelijke ratten bleken gevoeliger voor deze nefrotoxiciteit. Tevens werd een minimale ontstekingsreactie op de SC injectieplaats waargenomen en leidde toediening van pneumolysine tot geringe immunologische veranderingen (verhoging van IgM serumspiegels en veranderingen in absolute of relatieve aantallen B en T-cellen in de milt). Daarom moet bij gebruik van een rDNA geproduceerde pneumolysine mutant in een vaccin gestreefd worden naar een product met minimale haemolytische activiteit waarbij de beschermende immuniteit gehandhaafd blijft.<br>
    • Toxicity of selected pesticides to the groundwater copepod Parastenocaris germanica (Crustacea)

      Notenboom J; Boessenkool JJ; ECO (1994-10-31)
      De toxiciteit van negen verschillende bestrijdingsmiddelen of afbraakproducten voor de grondwater copepod Parstenocaris germanica is onderzocht. De onderzochte stoffen zijn geselecteerd vanwege hun potentieel gevaar voor grondwater bewonende metazoen. Niet alle experimenten lieten een duidelijke dosis-respons relatie zien of leverden goed reproduceerbare resultaten op. Dit werd veroorzaakt door een grote variatie in de waarnemingen mogelijk veroorzaakt door het technisch ontwerp van de experimenten (kleine volumina en aantallen test organismen) of door heterogeniteit van het biologisch materiaal (afkomstig van een veldpopulatie). Het meest toxisch voor P. germanica bleken Fenpropathrin (EC50 0.006 mug/l) en Cypermethrin (EC50: 0.02 mug/l) te zijn, gevolgd door Thiram (EC50: 2.3 mug/l); matig toxisch waren Aldicarb-sulfoxide (EC50: <lO mug/l), Aldicarb-sulfon (EC50: <180 mug/l), MlTC (EC50: 32 mug/l), en Ethoprofos (EC50: 450 /lg/l) ; het minst toxisch was ETU (EC50: 2330 mug/l). De resultaten van het experiment met Propoxur waren invalide vanwege 100% sterfte in de controle met oplosmiddel. Voor de onderzochte stoffen lijkt er een grote overeenkomst te zijn in het ecotoxicologisch profiel van P. germanica en Daphnia sp. Dit suggereert dat in de voorlopige ecologische risico analyse van bestrijdingsmiddelen in grondwater gegevens uit de aquatische ecotoxicologie kunnen worden gebruikt.
    • Toxicogenomics in risk assesment

      Hernandez L; Mennes W; van Benthem J; Luijten M; GBO; vgc (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2011-08-03)
      Volgens de wet moet voor elke chemische stof worden aangetoond dat deze geen risico vormt voor de gezondheid van de mens en voor het milieu. Dit gebeurt door een stof te testen op schadelijke effecten (toxiciteit), zowel in gekweekte cellen (in vitro) als in proefdieren (in vivo). De verkregen gegevens worden vervolgens omgerekend om een inschatting van de toxiciteit voor de mens te maken. Dit proces is ingewikkeld en tijdrovend, en kost bovendien veel proefdieren. Voorliggend rapport laat zien dat toxicogenomics kan helpen om vast te stellen of een chemische stof kankerverwekkend is voor de mens. Blootstelling aan een schadelijke stof leidt tot veranderingen in de genactiviteit die met toxicogenomics kunnen worden gemeten. Het RIVM heeft geconstateerd dat toxicogenomics een rol kan spelen bij het herkennen van kankerverwekkende stoffen via het ontrafelen van werkingsmechanismen. Hierdoor wordt de risicobeoordeling beter onderbouwd. De vertaalslag van proefdier naar mens wordt eenvoudiger en het proefdiergebruik wordt teruggedrongen omdat minder dieren nodig zijn en het ongerief van de proefdieren wordt verminderd.
    • Toxicokinetics of 2-nitropropane in the rat

      Derks HJGM; Heinignen A van; Klaassen R; Olling M (1989-08-31)
      De toxicokinetiek van 2-nitropropaan na intraveneuze en orale toediening (in water en in olie) werd onderzocht. Uit de plasma-concentratie profielen werden farmacokinetische paramters berekend waarbij een open een-compartiment model werd gebruikt. Door AUC-waarden verkregen bij varierende intraveneuze doses te vergelijken werd vastgesteld dat de kinetiek lineair is in het bestudeerde dosis-interval (10-50 mg/kg). De plasma halfwaardetijd was 45 min. en het distributievolume 2 1/kg. De systemische biobeschikbaarheid voor in waterige oplossing oraal toegediend 2-nitropropaan werd berekend uit de verhouding van de AUC-waardes na orale en intraveneuze toediening en was 90%. Uit een oplossing in olie bleek de biobeschikbaarheid aanzienlijk lager te zijn maar omdat in dit geval de tijdsduur waarin bloedmonsters werden genomen te kort blijkt te zijn geweest is de verkregen waarde (34%) zeker veel te laag.