Can chemical structure predict reproductive toxicity?

Abstract

Structuur-activiteitsrelaties (SARs), inclusief kwantitatieve SARs worden gebruikt in de risicobeoordeling van stoffen. Deze noodzaak is des te meer urgent gezien het voorgestelde EU beleid voor stoffen, REACH, die de vermindering van dierproeven benadrukt. DERKfW en TSCA Chemische Categorieen Lijst zijn gekozen om reproductie toxiciteit voor REACH doeleinden te voorspellen. DEREKfW is een software programma dat toxicologische eigenschappen voorspelt gebruik makend van op literatuur en 'expert judgement' gebaseerde 'structural alerts', terwijl de TSCA Nieuwe Stoffen Programma Lijst van de US-EPA is gebaseerd op expert judgement en chemische categorieen. We hebben de twee modellen gescreened op het herkennen van stoffen die geclassificeerd zijn voor reprotoxiciteit in de EU (gebaseerd op experimentele dierstudies). De mate van vals positieven kon hierdoor niet bepaald worden. DEREKfW en de TSCA Chemische Categorieen Lijst herkenden 90 en 77% van de stoffen niet met een 'verminderde fertiliteit classificatie en 81 and 82% van de stoffen niet met een 'schade aan het ongeboren kind' classificatie, respectievelijk. Afgezien van iin gezamenlijke 'alert' hebben DEREKfW (een helder model) and de TSCA chemische Categorieen Lijst nog 7 'alerts' en 10 categorieen, respectievelijk. Doordat de alerts in DEREKfW and TSCA Categorieen Lijst in dit onderzoek naar voren komen, kunnen deze gebruikt worden als additionele 'expert judgement'. We concluderen echter dat deze modellen niet de enige methode kunnen zijn voor het screenen van stoffen voor reproductie toxiciteit in het kader van REACH. Andere modellen en teststrategieen zijn nodig om reproductie toxiciteit van stoffen te beoordelen.

Structure-Activity Relationships (SARs), including Quantitative SARs, are applied to the hazard assessment of chemicals. This need is all the more urgent considering the proposed new EU policy on chemicals in REACH, which stresses the need for non-animal testing. DEREKfW and the TSCA Chemical Category List of the New Chemicals Program of the US-EPA were chosen to predict reproductive toxicity for REACH purposes. DEREKfW is a software program predicting the toxicological properties using the literature and expert-derived structural alerts, while the TSCA Chemical Category List is a document and is based on expert judgment and a category approach. We screened the performance of both models on recognizing substances that are classified for reproductive toxicity in the EU (based on experimental animal tests). As we limited our research to only reproductive positive examples the rate of false positives could not be assessed. DEREKfW partially fulfils the OECD principles for good (Q)SARs. DEREKfW and TSCA Chemical Category List did not recognize 90 and 77% of the substances classified for 'impaired fertility', and 81 and 82% of the substances classified for 'harm to the unborn child', respectively. Besides one mutual 'alert/category' DEREKfW and TSCA contain 7 'alerts' and 10 categories, respectively. As the alerts in DEREKfW (comprehensible and transparent tool) and categories in the TSCA Chemical Category List are highlighted in this research, they both can be used as additional expert judgment when assessing chemicals for reproductive toxicity. However, we conclude that these models cannot be the only method for screening chemicals for reproductive toxicity in the framework of REACH. Other models or testing strategies have to be used to assess reproductive toxicity of chemicals.