Application of Two- and Four-Mutation Carcinogenesis Models to UV induced Skin Tumours in Mice

Abstract

Dit rapport bevat de resultaten van de analyse van de incidentie van huidtumoren bij muizen na blootstelling aan ultra-violette straling (UV). Twee soorten modellen, gebaseerd op het meerstadiumkarakter van het carcinogenese proces, werden gebruikt om de incidentie te beschrijven: een twee-mutatie en een vier-mutatie model. De mutatiesnelheid, de gevoeligheid voor UV en verschillende andere parameters werden gevarieerd om de modellen aan de experimentele resultaten aan te passen. Een computerprogramma werd gebruikt om de beste aanpassing in termen van de maximale waarschijnlijkheid te zoeken en de onzekerheid in de verschillende parameters te schatten. Twee soorten blootstelling werden gebruikt om de modellen te testen: langdurige UV-niveaus gedurende het gehele leven en kortdurende blootstellingen. De analyses van alleen de langdurige blootstellingen geven aan dat de beste resultaten gevonden worden voor een twee-mutatie model met een kwadratische afhankelijkheid van de mutaties voor UV, of voor een vier-mutatie model met lineaire gevoeligheid van de mutaties voor UV. Een verschil in de gevoeligheden van de verschillende mutaties onderling kon niet gevonden worden. Wanneer echter ook de kortdurende blootstellingen worden meegenomen, is er wel significant verschil in de gevoeligheden van de verschillende mutatiestappen. De resultaten worden besproken op de relevantie voor schatting van de risico's voor UV op huidtumoren. De resultaten geven aan dat voor lage UV-exposies een verhoging van de risico's voor huidtumoren evenredig met ongeveer de vierde macht van de UV exposie kan worden verwacht. Een korte vergelijking wordt gemaakt met andere analysemethoden.

This report contains the results of an analysis of the incidence of skin tumour in mice after exposure to ultra-violet radiation (UV). Two model types based on the multi-stage character of the carcinogenesis process were used: a two- and a four-mutation model. The mutation rate, the UV sensitivity and various other parameters were varied to fit the models to the experimental data. A computer programme was used to find the best solution in terms of maximum likelihood and the uncertainties in the various parameters. Two exposure types were used to test the models: lifetime exposure to various UV levels and short term exposures. The fits to only the life time exposure data indicate that the best results are found for a two-mutation model combined with a mutation rate proportional with the exposure squared, or a four-mutation model combined with a mutation rate linearly proportional with UV exposure. No difference in radiation sensitivity of the various mutation steps could be found. However, when also the short term exposure data were included in the analysis, different mutation sensitivities were found for the mutation steps. The results are discussed in relation with their relevance for the estimation of UV risks of low exposures. The results indicate a UV risk proportional with about the fourth power of UV exposure. A brief comparison is made with other analysis methods.