Environmental risk assessment of replication competent viral vectors in gene therapy trials. Supplementary document: Overview of replication competent viral vectors

Abstract

Het RIVM heeft een methode uitgewerkt waarmee de risico's voor mens en milieu van replicatiecompetente virussen als kankertherapie kunnen worden beoordeeld. Zo'n methode bestond nog niet. De verwachting is dat de risicobeoordeling, en daarmee de vergunningverlening, van klinische studies die gebruikmaken van genetisch gemodificeerde replicerende virussen hierdoor kan worden bespoedigd. Nederlandse onderzoekers zijn van plan om klinische studies te starten waarbij gebruik zal worden gemaakt van virussen die in staat zijn zich te vermenigvuldigen (replicatiecompetent). Dit zijn genetisch gemodificeerde virussen die zich in kankercellen kunnen vermenigvuldigen en ze op die manier kunnen vernietigen. Mogelijke schadelijke effecten van gentherapieen met een virus zijn gekoppeld aan de mate waarin mens en milieu aan het virus worden blootgesteld. In Nederland zijn tot nu toe uitsluitend virussen die zich niet meer kunnen vermenigvuldigen als therapie toegepast. Deze 'kreupele' virussen infecteren een beperkt aantal cellen en kunnen bijvoorbeeld een genetisch defect in een patient met een stofwisselingsziekte opheffen. Uit de risicobeoordeling blijkt dat in de meeste gevallen de risico's hiervan voor mens en milieu verwaarloosbaar klein zijn. Een belangrijk uitgangspunt in de risicobeoordeling van replicatiecompetente virussen is dat er een zekere kans is dat de toegepaste virussen zich vanuit de patient in het milieu verspreiden. Replicatiecompetente virussen hebben immers eigenschappen waardoor ze zich binnen een patient kunnen vermenigvuldigen. In de aanbevelingen voor de milieurisicoanalyse wordt rekening gehouden met deze eigenschappen, de eventuele effecten van de genetische modificaties op het virus, de huidige klinische toepassingen en toekomstige ontwikkelingen. Het rapport biedt handvatten voor zowel risicobeoordelaars en beleidsmakers als voor aanvragers van een introductie in het milieu vergunning om gentherapiestudies uit te mogen voeren.

The National Institute for Public Health and the Environment (RIVM) has developed a method to estimate the risks for man and the environment of the application of replication competent viral vectors in cancer therapy. Since such a method did not exist, this report will be a significant aid in the risk assessment of replication competent viruses and in guiding applications for a gene therapy license involving the use of these viruses through the regulatory process in the Netherlands. Dutch scientists are planning to initiate clinical trials in which genetically modified replication competent viruses will be applied. These viruses are able to specifically replicate in cancer cells leading to their destruction. Potential adverse effects of viral therapies are related to the exposure of man and the environment to the virus. In the Netherlands, exclusively clinical studies making use of replication deficient viruses have been permitted thus far. These 'crippled' viruses can only infect a limited amount of cells and are thereby able to repair the effects of a genetic defect, for instance in a patient with a metabolic disease. Using risk assessment it has been concluded that in most cases the environmental risks of this type of application are negligible. Replication competent viruses, however, retain characteristics that make them able to multiply within a cancer patient and therefore a basic principle in the risk assessment of these viruses should be that there is a chance of spreading of the virus from the patient into the environment. The report gives points to consider for the environmental risk assessment of replication competent viruses taking into account the viral characteristics, the effects of the genetic modifications on the virus, the current clinical applications and future developments. The report is expected to provide guidance to risk assessors and regulatory officers as well as to applicants for a gene therapy license.