Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Modeling of Ah-receptor dependent P450 induction I. Cellular model definition and its incorporation in a PBPK model of 2,3,7,8-TCDDDe extrapolatie van de toxiciteit van chemische stoffen van proefdieren naar de mens vindt traditioneel plaats op basis van de dagelijks toegediende hoeveelheid van een stof. Echter, voor stoffen met sterk accumulerende eigenschappen zoals 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxine (TCDD) ligt een extrapolatie op basis van de hoeveelheid van de stof die zich in het lichaam opgehoopt heeft meer voor de hand. Het uitvoeren van een dergelijke extrapolatie vereist het kwantificeren van de ophoping van TCDD in het lichaam. Om het accumulatiemechanisme in de risicoschatting van TCDD op te nemen is een algemeen geldend model voor de interacties van liganden (dioxinen, maar ook polycyclische aromatische koolwaterstoffen) met de Ah-receptor in de cel ontwikkeld. Het model bevat de binding van de ligand aan de Ah-receptor, de binding van het ligand-Ah-receptor complex aan specifieke DNA bindingssequenties ('Xenobiotic Responsive Elements'), Ah-receptor afhankelijke de novo P450 synthese en de binding van de ligand aan de geinduceerde P450 eiwitten, inclusief het metabolisme van de ligand. Dit Ah-receptor P450 inductiemodel werd opgenomen in een fysiologisch georienteerd farmacokinetisch model ('PBPK model') voor de rat. Dit ratten-PBPK-model is voor TCDD gekalibreerd en gevalideerd en zal naar de mens geschaald worden. Vervolgens zal het humane PBPK model gebruikt worden om het voor de mens veilig geachte blootstellingsniveau van TCDD te berekenen. Dit blootstellingsniveau zal vergeleken worden met de, middels vergelijkbare methoden, door de WHO en, meer recent, de Gezondheidsraad berekende 'Tolerable Daily Intake' voor TCDD.<br>
-
Modeling of Ah-receptor dependent P450 induction I. Cellular model definition and its incorporation in a PBPK model of 2,3,7,8-TCDDThe interspecies extrapolation of chemical toxicity is traditionally based on the daily administered dose of the chemical. However, in the case of compounds with strong bioaccumulating properties, such as 2,3,7,8-TetraChloroDibenzo-p-Dioxin (TCDD), chronic toxicity is expected to scale better with the amount of TCDD in the body than with the daily administered dose. In order to use the amount of TCDD in the body as the starting point for the extrapolation of TCDD toxicity quantification is needed of the accumulation of TCDD in the body. In order to incorporate the disposition mechanism into the safety evaluation of TCDD we developed a generic model for the interactions of ligands (dioxins, polyaromatic hydrocarbons) with the Ah-receptor in the cell. This cellular model contains the binding of the ligand to the Ah-receptor, the binding of the ligand-Ah-receptor complex to specific DNA binding domains (Xenobiotic Responsive Elements (XRE)), Ah-receptor dependent de novo P450 synthesis and the binding of the ligand to induced P450 proteins together with their metabolism. The Ah-receptor/P450 induction model was incorporated in a Physiologically Based PharmacoKinetic (PBPK) model of the rat. This rat PBPK model was calibrated and validated for TCDD. The PBPK model presented here will be scaled from the rat to man. The human PBPK model will be used to calculate a safe human exposure level to TCDD. This exposure level, which is presented in a separate report, will be compared with the Tolerable Daily Intake of TCDD as calculated with similar modeling techniques by WHO and, more recently, the Health Council of the Netherlands.
-
Geaggregeerd model voor volume-ontwikkelingen in de luchtvaart. Beschrijving en toepassing van het model PROLIN, een aggregatie van het IEE-modelHet rapport beschrijft de totstandkoming van het luchtvaartmodel PROLIN (PROgnosemodel voor de Luchtvaart In Nederland) dat is ontwikkeld om op een snelle manier in eigen beheer te kunnen doorrekenen welk effect economische en prijsontwikkelingen hebben op de groei van de luchtvaart in Nederland, alsmede om de effecten van subsitutie van luchtvaartpassagiers naar de hoge-snelheidstrein door te kunnen rekenen. PROLIN is een vereenvoudigde weergave van het IEE-luchtvaartmodel dat in beheer is bij de Rijksluchtvaartdienst. Uit de vergelijking van de PROLIN-resultaten met de resultaten van het IEE-model blijkt dat PROLIN goed in staat is om (op geaggregeerd niveau) de generatie en substitutie van luchtvaartpassagiers , de hoeveelheid vracht, en het aantal vliegbewegingen op Schiphol te simuleren.
