Pre-clinical safety assessment of Tissue Engineered Medical Products (TEMPs) -An investigation on assays and guidelines for biocompatibility testing

Abstract

Bij de pre-klinische risico-evaluatie van Tissue Engineered Medical Products (TEMPs) ontbreken gestandaardiseerde testen voor het evalueren van de biocompatibiliteit van het eindproduct. TEMPs bestaan uit een combinatie van levende cellen, biomaterialen en biomoleculen en komen voort uit "Tissue Engineering", een vakgebied dat gebruik maakt van de kennis uit verschillende disciplines om biologische producten te genereren die weefsels en/of organen kunnen repareren, regenereren of vervangen. Dit rapport is van belang voor alle instellingen en bedrijven die met de productie, de beoordeling en de regulering van TEMPs te maken (gaan) hebben. Op dit moment vallen TEMPs (nog) niet onder specifieke Nederlandse of Europese wetgeving. Echter, door de toename van het aantal producten komt er steeds meer behoefte aan eenduidige veiligheidswaarborging. Deze waarborging berust voor een belangrijk deel op een gedegen analyse van de risico's met betrekking tot het medisch gebruik van TEMPs. Een van de belangrijke risico's voor implantaten is het gebrek aan biocompatibiliteit. Bij de samenstelling van dit rapport is gebruik gemaakt van interviews met deskundigen, wetenschappelijke artikelen en congressen, en documenten van (inter-)nationale organisaties. De belangrijke risico's met betrekking tot de individuele componenten (levende cellen, biomaterialen en biomoleculen) komen voort uit de manipulatie van levende cellen, het gebruik van degradeerbare materialen en de dosering van biomoleculen. Door het bestaan van complexe interacties tussen de componenten lijkt het echter niet voldoende om uitsluitend de risico's van de individuele componenten te evalueren. Mogelijke interacties moeten dan ook opgenomen worden in de risico-evaluatie. Daarnaast zijn er (nog) geen gevalideerde pre-klinische testen die toepasbaar zijn op het eindproduct. Dit maakt het moeilijk om het eindproduct te evalueren. De ontwikkeling van gevalideerde testen voor de veiligheidsevaluatie van TEMPs dient dan ook gestimuleerd te worden. Verder verdient het aanbeveling om klinisch relevante gevalideerde technieken in Europese standaarden of richtlijnen vast te leggen ter ondersteuning van veiligheidsevaluatie voor dit soort van complexe medische producten.

Tissue engineering aims at the development of biological products that repair, regenerate or replace tissues and/or organs. These products, here referred to as Tissue Engineered Medical Products (TEMPs), can consist of a combination of living cells, natural or synthetic materials and biomolecules. At the moment TEMPs do not fall under any particular Dutch or European legislation. However, with the increasing number of products, the need for consistent guarantees of safety is increasing. Risks related to product use should, before clinical application, be identified on the basis of experience and scientific concepts. This study has focused on risks related to biocompatibility, shown to be among the major risks of implantable products. As TEMPs consist of different components, hazards related to these components as well as to interactions of the components themselves should taken into consideration. This includes toxicity of the final product, uncontrolled cell proliferation and differentiation, uncontrolled material degradation, and immunogenicity of biomolecules. At the moment, there is a lack of validated pre-clinical assays to evaluate the hazards in TEMPs. An entire safety evaluation based on pre-clinical assays is, however, limited due to the biological variation and the species-specific activity of the various TEMP components. Requirements for a safety evaluation can be laid down in standards and guidelines. While safety evaluation of the separate components is partly covered by a variety of documents, guidelines and standards, this evaluation of the final product - consisting of materials, cells and biomolecules - has not (yet) received this coverage. In conclusion, knowledge obtained from transplantations, and the production of medical devices and medicinal products, should be combined, both to develop validated assays and to initiate standardisation procedures to control the safety of TEMPs.