Few large, or many small dose groups? An evaluation of toxicological study designs using computer simulations

Abstract

De 'benchmark dosis' als alternatieve karakterisering van het 'no-adverse-effect niveau' in toxicologische dierstudies is de laatste jaren sterk in opgang. In deze alternatieve benadering komt de vaststelling van de NOAEL met behulp van significantie toetsing niet meer voor. In plaats daarvan worden dosis-respons gegevens geanalyseerd met behulp van regressie-analyse. De gefitte curve wordt dan gebruikt om de 'critical effect dose' (CED) te schatten behorende bij een bepaalde gepostuleerde effectgrootte. Deze alternatieve analyse-methode heeft als consequentie dat het niet meer nodig is om een minimum aantal dieren per dosisgroep te vereisen, zodat er ruimte komt voor het gebruik van meer dosisgroepen. Met enkele computer-simulatiestudies onderzochten we de theoretische consequenties van het gebruik van meer dosisgroepen, door drie proefopzetten met vier, tien en veertig dosisgroepen, maar gelijkblijvend totaal aantal dieren, onderling te vergelijken. Uit deze simulaties blijkt dat vergroten van het aantal dosisgroepen ten koste van het aantal dieren per groep, niet leidt tot een vermindering van de statistische precisie. De kracht van proefopzetten met meerdere dosisgroepen is gelegen in het feit dat zij beter in staat zijn te discrimineren tussen verschillende regressiemodellen volgens een 'goodness of fit' criterium. Daardoor zal een proefopzet met meerdere dosisgroepen meer kans hebben tot een adequate schatting van de CED te leiden dan een proefopzet met slechts enkele dosisgroepen.<br>

The benchmark approach of analysing toxicological data does not require many subjects per dose group. In a number of simulation studies we theoretically examined the consequences of increasing the number of dose levels in a toxicological study at the expense of the number of subjects per group. The main conclusion of these simulation studies is that a multiple dose experiment is more likely to give an accurate point estimate of the "Critical Effect Dose", without loss of statistical precision. Therefore, study designs with more dose groups may be recommendable.<br>