Prediction of carcinogenic potential of substances using repeated dose toxicity data

Abstract

Voordat een chemische stof op de markt kan worden gebracht, is de producent verplicht om aan te tonen dat de stof geen verhoogd risico geeft op kanker. De klassieke test hiervoor is een tweejarige proefdiertest, die een zeer groot aantal proefdieren vereist en bovendien relatief veel vals positieve resultaten geeft. In bepaalde gevallen is een kortdurende toxiciteitstudie, die negentig dagen duurt, een mogelijk alternatief. Hierdoor zouden aanzienlijk minder proefdierstudies nodig zijn, zonder de volksgezondheid in gevaar te brengen. Dit blijkt uit een literatuurstudie van het RIVM. In de literatuurstudie van het RIVM is onderzocht of resultaten uit kortdurende toxiciteitsstudies kunnen voorspellen of een stof kankerverwekkend is. Als je in een kortdurende test toxische effecten vindt, bijvoorbeeld een toename in de celdeling of sterk vergrootte cellen, dan zegt dit nog steeds weinig of de stof wel of niet kankerverwekkend is. Toxische effecten bleken namelijk met wisselend succes te voorspellen of een stof kankerverwekkend is. Bij dergelijke resultaten is dan toch de langdurige dierstudie nodig om hierover duidelijkheid te krijgen. Daar staat tegenover dat als je geen effect vindt de stof ook hoogstwaarschijnlijk geen kanker veroorzaakt. In dit geval is een tweejarige test niet nodig. Deze studie laat zien dat de huidige criteria om tot een tweejarige dierproefstudie over te gaan, kunnen worden verfijnd.

Industry is required to test substances for their carcinogenic potential before they can be marketed. The conventional test for carcinogenicity is the long-term rodent carcinogenicity bioassay. However, this assay has several drawbacks. An alternative approach to determine the carcinogenic features of substances would be to use data from sub-chronic repeated dose toxicity studies. This approach could lead to a substantial reduction in the number of carcinogenicity studies performed without compromising human safety. This is concluded from a literature review carried out by the National Institute for Public Health and the Environment (RIVM). The evaluation of relevant studies reported in the literature shows that the performance of histopathological lesions in sub-chronic toxicity studies as early indicators for the identification of carcinogenic substances varies highly. In contrast, the absence of evidence of histopathological lesions, hormonal perturbation and genotoxicity can be very accurate in predicting the lack of carcinogenic potential. Data derived from the literature support the refinement of current regulatory safety criteria for conducting two-year rat studies.