A probabilistic approach for deriving acceptable human intake limits and human health risks from toxicological studies: general framework

Abstract

De standaardmethode voor het afleiden van een 'veilig' of acceptabel innameniveau zoals de ADI (acceptable daily intake), TDI (tolerable daily intake) of RfD (reference dose) houdt geen rekening met onzekerheden aanwezig in de schatting van het 'no-adverse-effect' niveau. Het gebruik van het product van onzekerheidsfactoren bij de afleiding van de ADI, leidt tot een opeenstapeling van 'worst-case' aannames. Dit laatste introduceert een conservatief element in de normstelling. Hoewel voor de preventieve risicoschatting (de normstelling) het conservatieve karakter geen probleem hoeft te vormen, staat het ontbreken van inzicht in de onzekerheden rond de gestelde norm een accurate risicoschatting in de weg. In dit rapport wordt een algemeen raamwerk besproken waarin alle onzekerheden zo goed mogelijk worden gekwantificeerd en vervolgens door een waarschijnlijkheidsbenadering (probabilistische benadering) worden gecombineerd. Dit resulteert in een onzekerheidsverdeling voor het 'no-adverse-effect' niveau in de gevoelige humane subpopulatie. Deze benadering kan worden gebruikt voor het afleiden van normen door bijvoorbeeld het eerste percentiel van de verdeling te definieren als een ADI. Bovendien kan hetzelfde probabilistische raamwerk gebruikt worden om een onzekerheidsverdeling af te leiden voor mogelijke gezondheidseffecten bij de mens voor een gegeven blootstellingsniveau.<br>

The standard method for deriving a safe or acceptable intake or exposure limits for humans such as the acceptable daily intake (ADI), tolerable daily intake (TDI) or Reference Dose (RfD) ignores the uncertainty in the No-Observed-Adverse-Effect Level (NOAEL) as an estimate of the 'true' no-adverse-effect level in the animal. The adjustement of this level by multiplication of uncertainty factors, on the other hand, may be viewed as a conservative method of taking all uncertainties into account. In this paper a general framework is discussed that quantifies both the uncertainties in the estimated no-effect level in the animal and the uncertainties in the various extrapolation steps. The resulting distribution reflects the overall uncertainty associated with the no-adverse-effect level in the sensitive human subpopulation. A lower percentile of this distribution may be regarded as an acceptable level (ADI, TDI, RfD) that takes account of the various uncertainties involved in a nonconservative fashion. The same methodology may also be used as a tool to derive a distribution for possible human health effects at a given exposure level.<br>