39-week carcinogenicity study with cyclosporin A in XPA-/- mice, wild type mice and XPA-/-.P53+/- double transgenic mice. Part of the ILSI/HESI Program on Alternative Methods for Carcinogenicity Testing

Abstract

Het doel van dit onderzoek was de evaluatie van de carcinogene potentie van cyclosporine A in XPA-/- muizen. XPA-/- muizen zijn deficient in DNA-repair, met name in nucleotide excision repair (NER), en hebben een grotere gevoeligheid voor genotoxische carcinogenen en ultraviolet licht dan wild-type muizen. Het onderzoek was een onderdeel van een wereldwijd evaluatie programma van alternatieve carcinogeniteitsstudies, waaronder studies met transgene muizen, gecoordineerd door het ILSI Health and Environmental Sciences Institute (USA). Cyclosporine A is een immunosuppressief geneesmiddel en een niet-genotoxisch humaan carcinogeen.Het gebruikte proefprotocol maakt tevens een reductie van het aantal proefdieren mogelijk, vergeleken met een conventionele carcinogeniteitsstudie. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen kregen een dieet met 0, 3, 10, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A voor een periode van 9 maanden. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- , P53+/- dubbeltransgene muizen kregen een dieet met 0, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A. Cyclosporine A induceerde lymfomen en lymfoide hyperplasie van milt en lymfeklieren. Conclusie is dat cyclosporine A negatief is voor carcinogeniteit in het kortdurende alternatieve carcinogeniteitsassay met mannelijke en vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen en in mannelijke dubbeltransgene muizen, bij doseringen tot de 'maximum tolerated dose' van 30 mg/kg lichaamsgewicht. Het is echter positief in vrouwelijke dubbeltransgene muizen. Bij een dosering van 80 mg/kg lichaamsgewicht, die duidelijk hoger is dan de 'maximum tolerated dose', is cyclosporine A overtuigend positief in XPA-/- muizen en in dubbeltransgene muizen van beide geslachten. De carcinogene respons is groter bij dubbeltransgene dan bij XPA-/- muizen. Bij deze dosering is cyclosporine A ook positief in wild type vrouwtjes, doch negatief in mannelijke wild type muizen.P

The objective of this study was to evaluate the carcinogenic response of cyclosporin A in XPA-/- mice having a C57BL/6 background. XPA-/- mice are deficient in nucleotide excision repair and have shown increased susceptibility to genotoxic carcinogens and uv-light. The study was part of a world-wide evaluation program of alternative carcinogenicity assays, including assays with transgenic mice, coordinated by the ILSI Health and Environmental Sciences Institute (USA). Cyclosporin A is an immunosuppressive drug and a non-genotoxic human carcinogen, inducing lymphomas and Kaposi sarcomas in transplantation patients. The study protocol also enables a reduction of the number of laboratory animals as compared with the conventional carcinogenicity study. Groups of 15 male and 15 female XPA-/- mice or wild type (WT) mice were fed diets containing 0, 3, 10, 30 or 80 mg/kg bw cyclosporin A for 9 months (ad lib). Groups of 15 male and 15 female XPA-/-,P53+/- double transgenic (DT) mice were fed 0, 30 or 80 mg/kg bw for 9 months. Cyclosporin A induced lymphomas and lymphoid hyperplasia of the spleen and lymph nodes. It is concluded that cyclosporin A is negative for carcinogenicity in the short-term alternative carcinogenicity assay in male and female XPA-/- and WT mice and in male DT mice when administered at the 'maximum tolerated dose' (30 mg/kg bw). It is positive in female DT mice at 30 mg/kg bw. At a dose of 80 mg/kg bw that distinctly exceeds the maximum tolerated dose, cyclosporin A is positive for carcinogenicity in XPA-/- mice and in DT mice of both sexes. The positive response is stronger in DT mice than in XPA-/- mice. At 80 mg/kg bw cyclosporin A is also considered to be positive in WT females (based on a positive Peto trend test) and it is negative in WT male mice.