Ace Inhibitors and Angioedema

Abstract

Dit rapport beschrijft de risico's die verbonden zijn aan het gebruik van angiotensine converting enzym (ACE) remmers. Hierbij staat de bijwerking angio-oedeem centraal. De benodigde literatuur is verzameld aan de hand van een zoekaktie middels MEDLINE. ACE-remmers zijn in gebruik ter behandeling van hoge bloeddruk en chronisch hartfalen. Het eerste deel richt zich op de farmacologie van de ACE-remmers, op de pathofysiologie en prevalentie van het fenomeen. Het tweede deel gaat in op mogelijke werkingsmechanismen betrokken bij door ACE-remmers geinduceerd angio-oedeem. De incidentie van angio-oedeem, een potentieel levensbedreigende bijwerking van ACE-remmers, is 0,1-0,2 %. Het kan bij alle bekende ACE-remmers voorkomen zowel na een eerste inname alsmede na langdurig gebruik. Onmiddellijk staken van de ACE-remmer therapie is vereist bij het optreden van angio-oedeem. Het openhouden van de luchtwegen, een behandeling met adrenaline, antihistaminica en corticosteroiden is soms noodzakelijk. ACE-remmers reduceren niet alleen de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II maar verminderen ook de afbraak van bradykinine en substance P. In de beschikbare literatuur wordt verondersteld dat ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem is geassocieerd met een toename van de concentratie bradykinine in plasma en/of weefsels. Een exclusieve rol voor bradykinine is echter nooit aangetoond. Derhalve wordt daarnaast gedacht aan een rol voor andere onstekingsmediatoren zoals substance P, leukotrienen, prostaglandines, platelet activating factor (PAF), histamine, endothelium derived relaxing factor (EDRF). Bovendien lijken ook mechanische prikkels een rol te hebben in de pathogenese van angio-oedeem. ACE-gen polymorphisme en sommige enzymdeficienties worden aangegeven als mogelijke factoren betrokken bij door ACE-remmers geinduceerd angio-oedeem. Er zijn geen aanwijzigingen dat immunologische factoren een rol hebben in de pathogenese van angio-oedeem. Vooralsnog is angio-oedeem een onbegrepen fenomeen. Nieuwe inzichten in deze complexe materie zijn noodzakelijk om de pathogene rol van ophoping van kinines, van vorming van eicosanoiden en van de farmacogenetische aspecten in ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem te onderkennen. Epidemiologisch- in combinatie met farmacogenetisch-onderzoek, in patienten met ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem, en onderzoek naar de pathogene rol van mediatoren die mogelijk betrokken zijn in ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem zijn goede richtingen voor nader onderzoek.<br>

This report examines available data concerning the risks of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor therapy, paying particular attention to angioedema. Relevant publications were identified mainly through a MEDLINE search. Inhibitors of ACE are used to treat hypertension and congestive heart failure. The first part is mainly directed to the pharmacological properties of ACE-inhibitors, the prevalence and description of angioedema. The second part supplies information on mechanisms probably involved in development of (ACE inhibitor-induced) angioedema. Angioedema is not common (0.1-0.2%) but a potentially life-threatening adverse effect of ACE therapy. It is a class effect of ACE inhibitors and has been reported to occur after the first dose as well as after prolonged exposure. Treatment includes immediate withdrawal of the ACE inhibitor and maintenance of an adequate airway function followed by adrenaline and sometimes antihistamines and corticosteroids. ACE inhibitors not only block the conversion of angiotensin I to angiotensin II but also decrease the catabolism of bradykinin and substance P. All reviewed reports suggest a relation between ACE inhibitor induced angioedema and increased levels of (tissue) bradykinin. An exclusive role of bradykinin in angioedema, however, has not been proven. Therefore, other mediators or stimuli involved in inflammation, including substance P, leukotrienes, prostaglandins, platelet activating factor (PAF), histamine, endothelium-derived relaxing factor (EDRF) and physical stimuli are also believed to play a role in the pathogenesis of angioedema. Additionally, ACE gene polymorphism and some enzyme deficiencies are proposed to be involved in ACE inhibitor induced angioedema. There seems to be no evidence for an immune-mediated pathogenesis. Angioedema remains an incompletely understood phenomenon. New insights into this complex issue are necessary to define the pathogenic role of kinin accumulation, eicosanoid generation and pharmaco-genetics in ACE inhibitor-induced angioedema. Further study should focus on epidemiology in patients with angioedema on ACE-inhibitors in combination with pharmacogenetics and on the pathogenic role of mediators which are proposed to be involved in ACE inhibitor induced angioedema.<br>