Derivation of conversion factors to estimate an indicative chronic NOAEL from short-term toxicity data

Abstract

Voor de normstelling van chemische stoffen, bijvoorbeeld voor het vaststellen van een Aanvaarde Dagelijkse Inname (ADI) of Toelaatbare Dagelijkse Inname (TDI), zijn gegevens over de chronische toxiciteit noodzakelijk. Vaak zijn echter slechts acute en sub-acute toxiciteitsgegevens beschikbaar. Om met de beperkte toxiciteitsgegevens toch een chronische No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronisch ) te schatten, is een pragmatische methode ontwikkeld. Conversiefactoren werden bepaald door de distributie van de ratio's tussen (sub)-acute en chronische toxiciteitsgegevens van een groot aantal stoffen te evalueren. De 95% betrouwbaarheidsbovengrens van het 95ste percentiel van de ratio-verdeling definieren we als de conversiefactor om een NOAELchronisch te schatten (indicatieve NOAELchronisch). Op deze manier is rekening gehouden met de variatie in distributie (95ste percentiel) en met de schattingsfout (95% betrouwbaarheidsbovengrens). De NOAELsub-acuut van oraal gedoseerde stoffen correleerde beter met de NOAELchronisch dan de LD50. Voor de afleiding van de indicatieve NOAELchronisch verdient daarom de NOAELsub-acuut de voorkeur. Op basis van 57 NOAELsub-acuut/NOAELchronisch ratio's werd de conversiefactor voor de NOAELsub-acuut bepaald op 92. Voor de LD50 (n = 244) werd een conversiefactor van 1.7x10.000 afgeleid. Multiple regressie-analyse liet zien dat het combineren van een LD50 met een NOAELsub-acuut de schatting van de NOAELchronisch nauwelijks verbetert, ten opzichte van de schatting op basis van de NOAELsub-acuut als enige variabele. Gezien de slechte correlatie van de LD50 met de NOAELchronisch en de zeer beperkte meerwaarde van de LD50 bij een bekende NOAELsub-acuut, zou het vereist stellen van acute studies nader beschouwd moeten worden. Analyse van de inhalatoire data resulteerde in een conversiefactor van 8.8x10.000 en 6.8x10.000 voor respectievelijk een LC50 en een NOAELsub-acuut. Deze hoge factoren zijn gedeeltelijk te wijten aan het beperkte aantal stoffen waarvoor ratio's konden worden berekend. Evaluatie van de ratio NOAELsemi-chronisch/NOAELchronisch gaf een conversiefactor van 46 aan voor de oraal toegediende stoffen. Dit betekent dat de defaultwaarde van 10 eerder verhoogd zou moeten worden dan verlaagd, zoals soms gesuggereerd wordt. De conversiefactor voor de extrapolatie van LOAEL naar NOAEL werd op 12 geschat en ligt wel nabij de huidige defaultwaarde van 10.<br>

For the setting of Health-Based-Acceptable-Exposure-Levels (HBAELs), such as Acceptable Daily Intake (ADI) or Tolerable Daily Intake (TDI), chronic toxicity data of chemical substances are required. However, the available data sets often contain acute and sub-acute toxicity data only. To estimate a chronic No-observed-adverse-effect-level (NOAELchronic) from these limited data, a pragmatic method was developed. Conversion factors were assessed by evaluating the distributions of ratios between (sub-)acute and chronic toxicity data for a large number of compounds. We defined the upper limit of the 95% confidence interval of the 95th percentile of the relevant ratio distribution as a conversion factor to estimate a NOAELchronic (i.e. indicative NOAELchronic). In this way both the variation in the distribution (95th percentile) and the estimation error (upper limit of the 95% confidence interval) were taken into account. For orally dosed compounds, the NOAELsub-acute correlated better to the NOAEL chronic than the LD50. Therefore, we recommend to derive an indicative NOAELchronic from a NOAELsub-acute. Based on 57 ratios of NOAELsub-acute to NOAEL chronic, we assessed for the NOAELsub-acute a conversion factor of 92. For the LD50 (n = 244), the conversion factor was 1.7x10.000. Multiple regression analysis showed that the combination of an LD50 and NOAELsub-acute hardly improved the estimation of NOAEL chronic, compared to a model having only a NOAELsub-acute available. In view of the poor correlation of the LD50 with the NOAELchronic and the low surplus value of the LD50 when a NOAELsub-acute is available, the requisite of acute studies should be reconsidered. Analysis of the inhalatory data resulted in conversion factors of 8.8x10.000 and 6.8x10.000 for an LC50 and a NOAELsub-acute, respectively. These large factors are partly due to the small number of substances for which ratios could be calculated. The evaluation of the ratio of the NOAELsemichronic to NOAELchronic for orally dosed compounds, resulted in a conversion factor of 46. This indicates, that the default uncertainty factor of 10 for this extrapolation should be increased rather than decreased, as has been proposed by others. For the extrapolation of LOAEL to NOAEL the conversion factor was estimated 12, which is close to the current default value of 10.<br>