Biologische beschikbaarheid van medroxyprogesteronacetaat (MPA) in de hond

Abstract

In een onderzoek naar de aanwezigheid van anabole steroiden in vlees van slachtvee werd in verscheidene monsters medroxyprogesteron aangetoond. In het hier beschreven onderzoek werd de blootstelling aan medroxyprogesteronacetaat (MPA) bestudeerd na consumptie van MPA in aanwezigheid van voedsel. Het onderzoek werd uitgevoerd bij honden, omdat de absorptie bij de hond gelijkenis vertoont met dat bij de mens. De studieopzet was gekruist in drie perioden volgens een Latijns vierkant, met zes mannelijke Beagles. Elke hond ontving op de eerste dag van elke periode een van de volgende toedieningen, in een gerandomiseerde volgorde: A) een intraveneuze dosis van MPA, 1 mg/kg lichaamsgewicht (opgelost in glycofurol) ; B) een orale dosis van MPA, 20 mg/kg lichaamsgewicht als een suspensie in water, na een nacht vasten (de honden bleven gevast tot 4 uur na toediening) ; C) een orale dosis van MPA, 20 mg/kg lichaamsgewicht als een suspensie in water, direkt na de ochtendvoeding. De perioden tussen de verschillende toedieningen duurden een week. Er werden bloedmonsters genomen op tijdstippen tot 24 uur na toediening. Het gehalte aan MPA en medroxyprogestron in plasma werd geanalyseerd m.b.v. HPLC met UV detektie, na opwerking met vaste fase extraktie. Na intraveneuze toediening van MPA namen de plasmaspiegels bi-exponentieel af met halfwaardetijden van ongeveer 0,4 en 6 uur. Bij verscheidene honden werd een secundair maximum in de concentratie-tijdcurve gezien, duidend op enterohepatische circulatie. Medroxyprogesteron kon niet worden aangetoond in plasma. Na orale toediening was de variatie in de plasmaspiegels van MPA bij gevaste honden groter dan bij gevoede honden (V.C. 139% vs. 46%). Maximale plasma spiegels werden na 2 tot 3 uur bereikt, zowel bij gevaste als gevoede honden. De maximale plasmaspiegel was 107+-172 (s.d.) ng/ml bij gevaste honden, en 408+-258 (s.d.) ng/ml bij gevoede honden. De orale biobeschikbaarheid van MPA, i.e. de ratio van de voor de dosis gecorrigeerde AUC-waarden na orale en intraveneuze toediening (AUC= oppervlak onder de concentratie-tijdcurve), was 17 +- 9% (gem. +- sem) in geval van toediening op de nuchtere maag, en 48 +- 21% (gem. +- sem) na toediening kort na voedselinname. De orale biobeschikbaarheid van MPA is na inname met voedsel aanzienlijk groter dan na inname op de nuchtere maag. Hiermee moet rekening worden gehouden, wanneer resultaten van verschillende studies met elkaar worden vergeleken, b.v. bij extrapolatie van resultaten van het dier naar de mens. Bij de risico-evaluatie van medroxyprogesteronacetaat in levensmiddelen dient eveneens rekening te worden gehouden met deze hoge biobeschikbaarheid.

In a previous study the presence of medroxyprogesterone residues was demonstrated in minced meat intended for human consumption. Although the observed concentrations were low (several micrograms per kilogram), a study on the bioavailability of medroxyprogesterone acetate (MPA) was started, in order to be able to evaluate in more detail the exposure to MPA after ingestion of MPA. Dogs were chosen because generally the absorption in the dog resembles that in man. The present study is a three-way crossover study with six male Beagle dogs. Each dog received the following administrations of MPA in a randomized order: A) an intravenous dose of 1 mg/kg body weight (b.w.), B) an oral dose of 20 mg/kg b.w. after an overnight fast (dogs remained fasted for 4 h after administration), and C) an oral dose of 20 mg/kg b.w. directly after the morning feeding. The administrations were separated by a period of one week. Blood samples were taken at times up to 24 hours after administration. The plasma samples were analyzed for MPA and medroxyprogesterone by using RP-HPLC with UV detection after solid phase extraction. The plasma levels of MPA after intravenous administration decreased with apparent half lives of 0.4 and 6 h. In several dogs secundary maximum plasma levels were observed, indicating enterohepatic cycling. Medroxyprogesterone was not detected in dog plasma. After oral administration, the plasma levels of MPA were much more variable in the fasted dog than in the fed dog (C.V. 140% vs 48%). Maximum plasma levels were obtained between 2 and 3 hours after administration to fasted or fed dogs. The mean maximum plasma level was 107+-172 ng/ml (s.d.) in fasted dogs, and 408+-258 ng/ml (s.d.) in fed dogs. The oral bioavailability, i.e. the ratio of the dose-corrected AUC values (Area Under the plasma concentration-time Curve) after oral administration and intravenous administration, was 17 +- 9% (mean +- sem) in fasted dogs, and 48 +- 21% (mean +- sem) in fed dogs. In the risk assessment of medroxyprogesteron acetate in meat this high bioavailability should be taken into account.