The relevance of developmental toxicity endpoints for acute limit setting

Abstract

Dit rapport beschrijft onderzoek naar de relevantie van een aantal eindpunten binnen de ontwikkelingstoxiciteit die kunnen worden waargenomen in dierstudies voor het afleiden van limieten voor acute blootstelling. Hiertoe worden NOAELs en LOAELs uit studie met een eenmalige blootstelling vergeleken met studies met herhaalde blootstelling (uitgevoerd volgens gangbare richtlijnen). Op basis van deze analyse wordt geconcludeerd dat maternale toxiciteit (lichaamsgewicht, voedselopname, orgaangewichten, klinische verschijnselen) geen geschikt einpunt is voor het vaststellen van limieten voor acute blootstelling. De relevantie van foetal lichaamsgewicht (en vertraagde ossificatie) voor het vaststellen van acute limieten moeten worden geevalueerd binnen de totale context van effecten op de foetus en de moeder. Resorpties worden beschouwd als relevante eindpunten voor acute limieten. Malformaties and effecten op het skelet worden beschouwd als relevante eindpunten tenzij er informatie beschikbaar is die anders uitwijst. Het gebruiken van een NOAEL uit een ontwikkelingstudie volgens de gangbare richtlijnen (herhaalde blootstelling) verschaft te allen tijde een conservatieve (veilige) inschatting van de NOAEL bij een eenmalige blootstelling.<br>

In this report an investigation on the relevance of developmental toxicity endpoints in animal studies for setting acute limits is described. In this analysis NOAELs and LOAELs from single dose experiments are compared to NOAELs and LOAELs from normal 'guideline-based' repeated dose developmental toxicity studies. Based on this analysis it was concluded that gross maternal toxicity (maternal body weight, food intake, organ weights, clinical signs) are not an appropriate starting point for setting limits for acute exposure. The relevance of fetal body weight (and retarded ossification) for acute limit setting should be evaluated within the total context of developmental effects and maternal toxicity. Resorptions are considered relevant for setting acute exposure limits. Malformations and skeletal effects are considered relevant starting points for acute limit setting unless evidence is available to indicate otherwise. Using a NOAEL from a normal 'guideline-based' repeated dose developmental toxicity study always provides a worst case estimation of the NOAEL in a single dose exposure.<br>