Lower organisms as alternatives for toxicity testing in rodents. With a focus on Caenorhabditis elegans and the zebrafish (Danio rerio)

Abstract

De rondworm C. elegans en het embryo van de zebravis zijn veelbelovende alternatieve testmodellen voor onderzoek naar schadelijke effecten van chemische stoffen in knaagdieren. Proeven met deze lagere organismen hebben naar verwachting een goede voorspellende waarde voor effecten in de mens en zijn daarmee een zinvolle aanvulling op testen met in-vitromodellen (celcultures). Dit blijkt uit een inventariserend literatuuronderzoek, uitgevoerd in opdracht van het ministerie van VWS. Het onderzoek is onderdeel van het beleid om dierproeven te verminderen, te vervangen of te verfijnen (het zogeheten 3V-beleid). Nader onderzoek naar de validatie van de testen moet nog plaatsvinden. In-vitromodellen gelden als een belangrijk alternatief voor dierproeven maar missen de complexiteit van het menselijk organisme. Hierdoor kunnen in-vitromodellen bepaalde effecten niet signaleren, zoals indirecte schadelijke effecten van stoffen of effecten ervan nadat ze in het organisme zijn omgezet en daardoor een andere structuur hebben gekregen. De lagere organismen C. elegans en het zebravisembryo kunnen deze tekortkomingen overbruggen. Bovendien ervaren ze geen ongerief, zoals pijn, vanwege de lage graad waarin hun zenuwstelsel is ontwikkeld. Testen met C. elegans en het zebravisembryo kunnen voor veel soorten toxicologisch onderzoek worden gebruikt. Voorbeelden zijn de vorming van tumoren en schadelijke effecten van stoffen op de voortplanting, het hormoonstelsel, het hart en het zenuwstelsel. Bovendien zijn experimenten gaande waarbij deze organismen worden gebruikt in het veiligheidsonderzoek van nieuwe geneesmiddelen.

The nematode C. elegans and the zebrafish embryo are promising alternative test models for assessment of toxic effects in rodents. Tests with these lower organisms may have a good predictive power for effects in humans and are thus complementary to tests with in vitro models (cell cultures). However, all described tests need further validation. This is the outcome of a literature survey, commissioned by the ministry of Health, Welfare and Sport of the Netherlands. The survey is part of the policy to reduce, refine and replace animal testing (3R policy). In vitro models are considered as important alternatives for animal testing but lack the complexicity of the human organism. Therefore, certain effects cannot be detected in in vitro models, such as indirect toxic effects or effects of compounds after chemical conversion to an active form in the whole organism. C. elegans and the zebrafish embryo can complement these shortcomings. These lower organisms can be considered as alternative test models because they do not experience inconvenience (such as pain) in the tests due to the low developmental state of their nervous system. Tests with C. elegans and the zebrafish embryo are available for many types of toxicological research. Examples are the formation of tumours and toxic effects on reproduction, on the endocrine system, the heart, and the nervous system. A specific application of these organisms is in the safety assessment of new pharmaceutical products.