De afzetmarkt voor microbiele pesticiden is groeiende. Derhalve wordt in de nabije toekomst naar verwachting meer onderzoek uitgevoerd met dergelijke pesticiden, niet alleen om economische en agronomische, maar ook om milieu-redenen. Omdat steeds meer chemische pesticiden van de markt worden gehaald, kunnen microbiele middelen een interessant alternatief voor boeren en tuinders worden, temeer ook daar ze een meer milieuvriendelijk imago hebben. Bij de toelating betrokken instanties dienen een consistent raamwerk op te zetten wat betreft de gegevens die aangeleverd moeten worden door de firma's. Een dergelijk raamwerk bestaat in de VS en Canada, maar niet in Europa. Wel werkt de Europese Commissie (EC) momenteel een voorstel uit. Al deze raamwerken gaan vooral over de aan te leveren gegevens in het algemeen en in mindere mate over testprotocollen (VS en Canada uitgezonderd), de wijze van rapportage en de kwaliteit van de gegevens. Ook bestaan er geen richtlijnen hoe een risicobeoordeling uitgevoerd moet worden op grond van de aangeleverde gegevens. Het wordt derhalve aanbevolen om een specifiek Nederlands raamwerk - betreffende data vereisten en vervolgens de milieu-risicobeoordeling - op te zetten als aanvulling op het EC voorstel. Dit rapport bevat een beknopt overzicht van de door de overheid gevraagde gegevens bij de toelating van microbiele pesticiden in de VS, Canada, Denemarken, Nederland en Groot-Brittannie. Deze worden vergeleken met het EC voorstel van januari 1997. Dit rapport bevat eveneens diverse aanbevelingen met betrekking tot de verdere ontwikkeling van een Nederlands raamwerk voor de te vragen gegevens, de risicobeoordeling en het risicomanagement.

Dit rapport bevat een basale beschrijving van de achtereenvolgende stappen in de gevolgde procedure bij de afleiding van het humaan-toxicologische Maximum Toelaatbaar Risico (MTR) voor bodemcontaminanten. In de afgelopen jaren is deze methode toegepast voor een groot aantal chemische stoffen (deze resultaten zijn gepubliceerd als aparte RIVM-rapporten). Tevens wordt een omschrijving gegeven van de problemen die zich bij de stappen kunnen voordoen. Op de meer algemene aspecten van de risicoschatting, gericht op het afleiden van grenswaarden voor chemische stoffen, wordt ingegaan en verwijzingen naar enige elementaire achtergrondliteratuur worden gegeven. De aanpak bij de afleiding van MTR's zoals hier beschreven is pragmatisch omdat gebruik werd gemaakt van reeds bestaande toxicologische evaluaties zoals opgesteld door nationale en internationale instanties. Op deze manier werd gepoogd ongewenste duplicering van werk te vermijden. Aanvullend literatuuronderzoek is zo selectief mogelijk verwerkt. De afleiding van de MTR zoals hier beschreven verloopt via een vastliggende werkwijze maar niettemin is het een onvermijdelijk en regelmatig in het rapport terugkerend punt dat voor een adequate beoordeling van de verschillende toxicologische eindpunten enige vakinhoudelijke expertise nodig is.<br>

De standaardmethode voor het afleiden van een 'veilig' of acceptabel innameniveau zoals de ADI (acceptable daily intake), TDI (tolerable daily intake) of RfD (reference dose) houdt geen rekening met onzekerheden aanwezig in de schatting van het 'no-adverse-effect' niveau. Het gebruik van het product van onzekerheidsfactoren bij de afleiding van de ADI, leidt tot een opeenstapeling van 'worst-case' aannames. Dit laatste introduceert een conservatief element in de normstelling. Hoewel voor de preventieve risicoschatting (de normstelling) het conservatieve karakter geen probleem hoeft te vormen, staat het ontbreken van inzicht in de onzekerheden rond de gestelde norm een accurate risicoschatting in de weg. In dit rapport wordt een algemeen raamwerk besproken waarin alle onzekerheden zo goed mogelijk worden gekwantificeerd en vervolgens door een waarschijnlijkheidsbenadering (probabilistische benadering) worden gecombineerd. Dit resulteert in een onzekerheidsverdeling voor het 'no-adverse-effect' niveau in de gevoelige humane subpopulatie. Deze benadering kan worden gebruikt voor het afleiden van normen door bijvoorbeeld het eerste percentiel van de verdeling te definieren als een ADI. Bovendien kan hetzelfde probabilistische raamwerk gebruikt worden om een onzekerheidsverdeling af te leiden voor mogelijke gezondheidseffecten bij de mens voor een gegeven blootstellingsniveau.<br>

De bandbreedte tussen het maximaal toelaatbare risico (MTR) en het verwaarloosbare risico (VR) van 100, wordt beschouwd als een veiligheidsfactor voor het optreden van combinatiewerkingen tussen stoffen. Het huidige rapport (i) geeft een overzicht van de normstellingsprocedure in het algemeen, (ii) geeft een overzicht van algemene begrippen binnen de mengseltoxicologie, (iii) verkent de aannemelijkheid van het optreden van combinatie-effecten in het lage dosisgebied, (iv) geeft een overzicht van strategieen die gevolgd kunnen worden in de risico-evaluatie van mengsels en (v) bevat een evaluatie van de veiligheidsfactor van 100 die wordt gebruikt voor combinatietoxicologie.Er wordt geconcludeerd dat bij lage blootstellingsniveaus, dat wil zeggen blootstellingsniveaus op of onder de norm, interacties tussen stoffen zoals synergisme en antagonisme onwaarschijnlijk zullen zijn. Bij deze lage doseringen kan verwacht worden dat respons-additie ook niet aan de orde zal zijn als wordt aangenomen dat de respons op de afzonderlijke stoffen nul is. Dosis-additie daarentegen is een fenomeen dat bij lage doseringen niet kan worden uitgesloten, dus ook niet bij blootstellingen onder de norm. Er zal dus bij de risico-evaluatie van mengsels van stoffen altijd rekening moeten worden gehouden met het mogelijk optreden van (partiele) dosis-additie. De veiligheidsfactor van 100 kan worden beschouwd als een beleidsmatige 'tool' om te corrigeren voor combinatietoxiciteit in normstellingsprocedures. Om enigzins inzicht te krijgen in de 'veiligheidsmarge' die het gebruik van een factor 100 met zich meebrengt, is voor elke stof de fractionele opvulling van de norm berekend. Door de stoffen te groeperen en binnen een stofgroep volledige dosis-additiviteit te veronderstellen, kon de mate van overschrijding van de MTR worden berekend. In totaal werden 318 drempelwaarde stoffen in 14 stofgroepen ondergebracht. In alle gevallen bleek de veiligheidsfactor van 100 ruim voldoende. Voor bijna alle groepen zou een factor 10 al toereikend kunnen zijn.

Vitamine A is een essentiele nutrient voor allerlei levensfuncties. Evenwel blijkt overdosering te leiden tot vergiftigingsverschijnselen en bij zwangeren tot afwijkingen van de vrucht. Deze verschijnselen worden toegeschreven aan een van de metabolieten van vitamine A, namelijk all-trans-retinoinezuur. In dit rapport wordt een modelmatige benadering van opname, transport en metabolisme van vitamine A geintroduceerd die kan dienen als uitgangspunt voor de risicoschatting op afwijkingen van een boreling. In het model is getracht een zo goed mogelijke balans te vinden tussen relevante detaillering van kwalitatieve aspecten en de beschikbare kwantitatieve gegevens. Het model is geimplementeerd in een computercode (SIMUSOLV/ACSL) om toedieningsscenario's door te rekenen. Uit de modelberekeningen volgt dat het verhoogde risico wordt veroorzaakt door de vorming van retinoinezuur in de enterocyten van de dunne darm. Over de kwantitatieve aspecten hiervan is weinig bekend. In het model is uitgegaan van retinoinezuurproductie die meer dan proportioneel toeneemt met de dosering, als gevolg van een minder snel verzadigbare omzetting naar retinoinezuur in vergelijking met de omzetting naar retinylesters. Uit de berekeningen volgt ook dat de toedieningsvorm, tijdens een maaltijd of daarbuiten als preparaat, van invloed is als gevolg van het in kortere tijd beschikbaar komen van vitamine A voor opname. Dit laatste blijkt met een veel groter effect waargenomen te zijn bij experimenten met vrijwilligers dan uit modelberekeningen volgt. Het model leent zich goed voor een risicovergelijking van verschillende toedieningscenario's. Voor toepassing van het model voor een absolute risico-analyse is het vereist dat allereerst kwantitatieve gegevens m.b.t. absorptie van vitamine A en productie van retinoinezuur in de dunne darm beschikbaar komen.<br>

De Sector Stoffen en Risico's van het RIVM heeft in 1994 besloten het onderzoek naar risicobeoordelingsmethoden op strategische wijze te versterken. Als onderdeel van deze doelstelling wordt in dit rapport het onderzoeksterrein van de humane blootstellingsschatting op het RIVM in kaart gebracht. Een representatief geachte selectie van humane blootstellingsschattingsmodellen voor stoffen en straling is geanalyseerd op aspecten als doelstelling, principe, mate van modelanalyse en waarden van defaultparameters. Behalve modellen voor stoffen en straling is, ter vergelijking, ook een model opgenomen voor de schatting van de blootstelling van de mens aan micro-organismen. De modellen zijn operationeel of bijna operationeel in de risicobeoordelingen die met name in de Sector Stoffen en Risico's, maar ook in de Sectoren Volksgezondheidsonderzoek en Milieuonderzoek van het RIVM, gemaakt worden. De besproken modellen hebben een concreet toepassingsgebied en staan direct ten dienste van beleidsuitvoering. De deelterreinen stoffen en straling in het blootstellingsonderzoek worden in dit rapport naast elkaar gezet. Methodologisch zijn wat betreft de blootstellingsschatting veel overeenkomsten te ontdekken, maar op het niveau van modellen en parameters ontbreekt nog een goede analyse van de overeenkomsten dan wel de gemotiveerde of ongemotiveerde verschillen. In dit rapport is een eerste aanzet daartoe gedaan. Aanbevelingen worden gedaan ten aanzien van de gewenste situatie op het RIVM. Wat betreft de wensen van de opdrachtgever ten aanzien van dit rapport en het RIVM-Directieproject Humane Blootstelling wordt geconcludeerd dat een belangrijke doelstelling van dit project, namelijk de bevordering van afstemming en communicatie op het onderzoeksterrein van de humane blootstellingsschatting, als gehaald kan worden beschouwd.<br>

Methodes voor het inschatten van bioaccumulatie van organische stoffen worden ge-evalueerd. Deze studie is beperkt tot drie typen organismen: vis, wormen en planten (bladgewassen, wortelgewassen en gras). We stellen een simpel mechanistisch model voor dat goed presteert t.o.v. gemeten waarden. Om de dynamiek van bioaccumulatie te evalueren is een simpel een-compartimentsmodel geselecteerd en geparametriseerd. Voor specifieke fysisch-chemische eigenschappen zal de concentratie in het organisme langzaam reageren op veranderingen in de milieuconcentraties. Dit heeft in het algemeen geen invloed op de schatting van lange termijn gemiddelde concentraties die relevant zijn voor risicoanalyse.