Implementatie van 3V alternatieven voor ontwikkelingstoxiciteit in de regelgeving

Abstract

Chemische stoffen en farmaceutische producten moeten wettelijk een strenge selectie doorstaan voordat zij op de markt mogen worden toegelaten. Bij de risicobeoordeling van stoffen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid van de mens en de ontwikkeling van het ongeboren kind worden veel proefdieren gebruikt. Het RIVM heeft op twee manieren uitgezocht hoe de regelgeving zou kunnen worden aangepast, zodat er minder dierproeven nodig zijn, maar wel een nauwkeurige risicobeoordeling behouden blijft. De eerste manier betreft een nieuwe testrichtlijn (de Extended One Generation Reproductive Toxicity Study, EOGRTS) die de zogeheten twee-generatiestudie vervangt. Voorheen was het verplicht om bij twee generaties van dieren te toetsten of een stof een schadelijk effect heeft. In de voorgestelde testrichtlijn wordt bij één generatie uitgebreider en nauwkeuriger gemeten, zodat de tweede niet meer nodig is. Door met de EOGRTS te werken, neemt het proefdiergebruik met 40 procent af, én worden betrouwbaardere resultaten verkregen. Deze test is inmiddels wettelijk geïmplementeerd. Bij de tweede manier is in kaart gebracht of eventuele schadelijke effecten voor het embryo van nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen in één in plaats van twee diersoorten (rat en konijn) kunnen worden getest. Hierdoor zou het benodigde aantal dierproeven voor dit onderdeel van de risicobeoordeling tot 50 procent kunnen verminderen. Voorlopige analyses wijzen erop dat de testresultaten in beide diersoorten niet veel verschillen. Het is echter nog te vroeg om uit te spreken welke van de twee diersoorten het beste kan worden ingezet. Ook kan niet uitgesloten worden dat het soms noodzakelijk blijft om in beide diersoorten te testen. Het RIVM gaat deze analyse in 2015 verder uitwerken. In de jaren zeventig van de vorige eeuw is het 3V-principe (Verminderen, Verfijnen of Vervangen) in de Wet op de dierproeven geïmplementeerd. Met dit onderzoek draagt het RIVM eraan bij dat dit 3V- principe in de internationale wetgeving wordt geaccepteerd en doorgevoerd.

The registration and marketing of chemicals and pharmaceuticals is trictly regulated by international legislation. Reproductive toxicity risk assessment for man is based on animal studies, for which high numbers of experimental animals are needed. RIVM analyzed two procedures of how existing reproduction toxicity testing guidelines might be adapted to reduce experimental animal numbers without affecting the reliability of the results. Firstly, a new testing guideline (the Extended One Generation Reproductive Toxicity Study, EOGRTS) was evaluated as a possible replacement for the 2- generation toxicity study. The 2-generation toxicity study requires two generations of animals to determine reproduction toxicity. For the new EOGRT guideline only one generation suffices. The replacement of the 2-generation study by the EOGRTS thereby results in a reduction of animal use for forty percent. Additionally, experiments performed for the EOGRTS results in a more extensive and detailed dataset in comparison to the 2-generation study, increasing reliability of the study results. This test is already implemented in international legislation. Secondly, existing guidelines describe that for developmental toxicity assessment, pharmaceuticals need to be tested in two species. In this study, the possibility to restrict testing to only one species was investigated and if so in what cases. This may result in a reduction of ca 50 percent of animals for the risk assessment of developmental toxicity. Preliminary data suggest that the results are not meaningfully different between the two species, however as yet no recommendation can be done about which species should be preferred. Furthermore, it cannot be excluded that under specific circumstances both species may still be needed. In 2015 more detailed analysis will be performed to answer these questions. In the seventies, the 3R-principle (Replacement, Reduction and Refinement) for alternatives of animal experiments were implemented in the Dutch Experiments on Animals Act. This research line within the RIVM contributes to the acceptance and implementation of the 3R-princinple within international legislation.