Implementatie van 3V alternatieven voor ontwikkelingstoxiciteit in de regelgeving
Average rating
Cast your vote
You can rate an item by clicking the amount of stars they wish to award to this item.
When enough users have cast their vote on this item, the average rating will also be shown.
Star rating
Your vote was cast
Thank you for your feedback
Thank you for your feedback
Series/Report no.
RIVM briefrapport 2014-0131Type
ReportLanguage
nl
Metadata
Show full item recordTitle
Implementatie van 3V alternatieven voor ontwikkelingstoxiciteit in de regelgevingPubliekssamenvatting
Chemische stoffen en farmaceutische producten moeten wettelijk een strenge selectie doorstaan voordat zij op de markt mogen worden toegelaten. Bij de risicobeoordeling van stoffen voor schadelijke effecten op de vruchtbaarheid van de mens en de ontwikkeling van het ongeboren kind worden veel proefdieren gebruikt. Het RIVM heeft op twee manieren uitgezocht hoe de regelgeving zou kunnen worden aangepast, zodat er minder dierproeven nodig zijn, maar wel een nauwkeurige risicobeoordeling behouden blijft.De eerste manier betreft een nieuwe testrichtlijn (de Extended One Generation Reproductive Toxicity Study, EOGRTS) die de zogeheten twee-generatiestudie vervangt. Voorheen was het verplicht om bij twee generaties van dieren te toetsten of een stof een schadelijk effect heeft. In de voorgestelde testrichtlijn wordt bij één generatie uitgebreider en nauwkeuriger gemeten, zodat de tweede niet meer nodig is. Door met de EOGRTS te werken, neemt het proefdiergebruik met 40 procent af, én worden betrouwbaardere resultaten verkregen. Deze test is inmiddels wettelijk geïmplementeerd.
Bij de tweede manier is in kaart gebracht of eventuele schadelijke effecten voor het embryo van nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen in één in plaats van twee diersoorten (rat en konijn) kunnen worden getest. Hierdoor zou het benodigde aantal dierproeven voor dit onderdeel van de risicobeoordeling tot 50 procent kunnen verminderen. Voorlopige analyses wijzen erop dat de testresultaten in beide diersoorten niet veel verschillen. Het is echter nog te vroeg om uit te spreken welke van de twee diersoorten het beste kan worden ingezet. Ook kan niet uitgesloten worden dat het soms noodzakelijk blijft om in beide diersoorten te testen. Het RIVM gaat deze analyse in 2015 verder uitwerken.
In de jaren zeventig van de vorige eeuw is het 3V-principe (Verminderen, Verfijnen of Vervangen) in de Wet op de dierproeven geïmplementeerd. Met dit onderzoek draagt het RIVM eraan bij dat dit 3V- principe in de internationale wetgeving wordt geaccepteerd en doorgevoerd.
The registration and marketing of chemicals and pharmaceuticals is trictly regulated by international legislation. Reproductive toxicity risk assessment for man is based on animal studies, for which high numbers of experimental animals are needed. RIVM analyzed two procedures of how existing reproduction toxicity testing guidelines might be adapted to reduce experimental animal numbers without affecting the reliability of the results.
Firstly, a new testing guideline (the Extended One Generation Reproductive Toxicity Study, EOGRTS) was evaluated as a possible replacement for the 2- generation toxicity study. The 2-generation toxicity study requires two generations of animals to determine reproduction toxicity. For the new EOGRT guideline only one generation suffices. The replacement of the 2-generation study by the EOGRTS thereby results in a reduction of animal use for forty percent. Additionally, experiments performed for the EOGRTS results in a more extensive and detailed dataset in comparison to the 2-generation study, increasing reliability of the study results. This test is already implemented in international legislation.
Secondly, existing guidelines describe that for developmental toxicity assessment, pharmaceuticals need to be tested in two species. In this study, the possibility to restrict testing to only one species was investigated and if so in what cases. This may result in a reduction of ca 50 percent of animals for the risk assessment of developmental toxicity. Preliminary data suggest that the results are not meaningfully different between the two species, however as yet no recommendation can be done about which species should be preferred. Furthermore, it cannot be excluded that under specific circumstances both species may still be needed. In 2015 more detailed analysis will be performed to answer these questions.
In the seventies, the 3R-principle (Replacement, Reduction and Refinement) for alternatives of animal experiments were implemented in the Dutch Experiments on Animals Act. This research line within the RIVM contributes to the acceptance and implementation of the 3R-princinple within international legislation.
Sponsors
Ministerie van EZCollections
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Developmental and testicular toxicity of butyl benzyl phthalate in the rat and the impact of study designPiersma AH; Verhoef A; Dormans JAMA; Elvers LH; de Valk V; te Biesebeek JD; Pieters MN; Slob W; LEO (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 1999-11-30)De embryofoetale toxiciteit van butylbenzylftalaat is onderzocht in de rat in een studieopzet met tien doseringsgroepen. Het effect van blootstellingsduur is bestudeerd, en effecten in drachtige en niet-drachtige dieren zijn vergeleken. Bovendien is de klassieke data-analyse met no-observed- effect-levels (NOAEL) vergeleken met een alternatieve benchmark benadering waarin critische-effect-doseringen (CED) worden afgeleid. Daarnaast is een verkennende studie uitgevoerd met jonge mannetjesratten om de testistoxiciteit van de stof te bepalen. Dit rapport beschrijft de resultaten alsmede een initi6le analyse van de data. Een uitgebreide data-analyse is voorzien voor een volgende rapportage. Vergelijking van de laagste NOAEL met de laagste CED laat zien dat in beide analyses levereffecten de maternale toxiciteit bepalen, waarbij de NOAEL voor levergewicht 450 mg/kg lichaamsgewicht/dag (mkd) bedraagt en de CED20 voor serum ALAT 456 mkd. Voor embryotoxiciteit blijken in beide analyses testis-effecten het gevoeligst, met NOAEL voor testisgewicht < 270 mkd en de CED01 voor foetale caudale testismigratie 164 mkd. Aangezien embryotoxiciteit optrad bij doseringen waarbij geen maternale toxiciteit gezien werd, komt BBP uit deze studie naar voren als een specifiek embryotoxische stof. Gevoeligste toxiciteit bij mannetjes werd gezien als testis-atrofie met een NOAEL van 750 mkd en als testisgewicht reductie bij CED10 van 576 mkd. gereproduceerd. Daarnaast werden in deze studie critische effecten gezien op maternale serum ALAT spiegels en op testisgewicht en -migratie, beide uitsluitend na lange blootstelling. Eindpunten die reversibel zijn of die gevoelig zijn in de latere fase van de blootstelling zijn veelal gevoeliger voor langere blootstelling. Lever enzym veranderingen en hematologische parameters blijken gevoeliger in drachtige dan in niet-drachtige dieren. De dataset van deze studie zal gebruikt worden voor verdere ontwikkeling en discussie van de alternatieve benchmark benadering voor humane risicoanalyse.<br>
-
Actualisatie giftige voorbeeldstoffen transport gevaarlijke stoffenvan de Ven, MF; Stam, G (Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM, 2019-07-03)Per 1 april 2015 is in Nederland een wet in werking getreden om gevaarlijke stoffen veilig te vervoeren. Dit zogeheten Basisnet is bedoeld om een evenwicht te creëren tussen het vervoer van gevaarlijke stoffen, ruimtelijke ontwikkelingen en veiligheid voor de omgeving. De veiligheid van het vervoer van gevaarlijke stoffen wordt berekend en in risico's uitgedrukt. Hiervoor zijn de stoffen in enkele categorieën samengevoegd en wordt per categorie één voorbeeldstof gebruikt voor de risicoanalyse. De huidige voorbeeldstoffen zijn in de jaren negentig van de vorige eeuw bepaald. Uit onderzoek van het RIVM blijkt dat de giftige voorbeeldstoffen nu niet meer representatief zijn. Ze worden niet of zelden vervoerd, of er zijn nieuwe inzichten over de giftigheid ervan. Ze zijn daarom ook moeilijk te verantwoorden aan de omgeving wanneer de werkwijze wordt uitgelegd. Het RIVM heeft verschillende mogelijkheden voor actualisatie uitgewerkt en beveelt nieuwe voorbeeldstoffen aan. Daarbij is rekening gehouden met nieuwe inzichten over de giftigheid van stoffen en hoeveel ze vervoerd worden. Bij de berekening van de risico's wordt een onderscheid gemaakt tussen gassen en vloeistoffen. Voor giftige gassen zijn de berekende risico's met de nieuwe voorbeeldstoffen lager. Voor twee stofcategorieën van giftige vloeistoffen zijn de berekende risico's lager en voor twee andere categorieën hoger. Bij de vloeistoffen met een hoger risico gaat het om klein aantal stoffen die in kleine hoeveelheden worden vervoerd. Hierdoor neemt het totale berekende risico van alle stoffen samen naar verwachting niet toe. Dit onderzoek is gebaseerd op het totaal aan stoffen dat in Nederland wordt vervoerd. Om de gevolgen voor de berekende risico's voor afzonderlijke trajecten te bepalen is gedetailleerder onderzoek nodig. Het onderzoek is uitgevoerd op verzoek van het ministerie van Infrastructuur en Waterstaat (IenW). Het RIVM analyseerde voor dit onderzoek recente transportaantallen van giftige stoffen, gegevens over de giftige effecten en voerde risicoberekeningen uit.
-
Mengseltoxiciteit: een algemeen overzicht en evaluatie van de veiligheidsfactor van 100 toegepast in het stoffenbeleidPieters MN; Konemann WH; LEO; CSR (1997-03-31)De bandbreedte tussen het maximaal toelaatbare risico (MTR) en het verwaarloosbare risico (VR) van 100, wordt beschouwd als een veiligheidsfactor voor het optreden van combinatiewerkingen tussen stoffen. Het huidige rapport (i) geeft een overzicht van de normstellingsprocedure in het algemeen, (ii) geeft een overzicht van algemene begrippen binnen de mengseltoxicologie, (iii) verkent de aannemelijkheid van het optreden van combinatie-effecten in het lage dosisgebied, (iv) geeft een overzicht van strategieen die gevolgd kunnen worden in de risico-evaluatie van mengsels en (v) bevat een evaluatie van de veiligheidsfactor van 100 die wordt gebruikt voor combinatietoxicologie.Er wordt geconcludeerd dat bij lage blootstellingsniveaus, dat wil zeggen blootstellingsniveaus op of onder de norm, interacties tussen stoffen zoals synergisme en antagonisme onwaarschijnlijk zullen zijn. Bij deze lage doseringen kan verwacht worden dat respons-additie ook niet aan de orde zal zijn als wordt aangenomen dat de respons op de afzonderlijke stoffen nul is. Dosis-additie daarentegen is een fenomeen dat bij lage doseringen niet kan worden uitgesloten, dus ook niet bij blootstellingen onder de norm. Er zal dus bij de risico-evaluatie van mengsels van stoffen altijd rekening moeten worden gehouden met het mogelijk optreden van (partiele) dosis-additie. De veiligheidsfactor van 100 kan worden beschouwd als een beleidsmatige 'tool' om te corrigeren voor combinatietoxiciteit in normstellingsprocedures. Om enigzins inzicht te krijgen in de 'veiligheidsmarge' die het gebruik van een factor 100 met zich meebrengt, is voor elke stof de fractionele opvulling van de norm berekend. Door de stoffen te groeperen en binnen een stofgroep volledige dosis-additiviteit te veronderstellen, kon de mate van overschrijding van de MTR worden berekend. In totaal werden 318 drempelwaarde stoffen in 14 stofgroepen ondergebracht. In alle gevallen bleek de veiligheidsfactor van 100 ruim voldoende. Voor bijna alle groepen zou een factor 10 al toereikend kunnen zijn.