• Login
    View Item 
    •   Home
    • RIVM official reports
    • RIVM official reports
    • View Item
    •   Home
    • RIVM official reports
    • RIVM official reports
    • View Item
    JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

    Browse

    RIVM Publications RepositoryCommunitiesTitleAuthorsIssue DateSubmit Date

    My Account

    LoginRegister

    Statistics

    Display statistics

    Transgenic mice as alternatives in carcinogenicity testing: current status

    • CSV
    • RefMan
    • EndNote
    • BibTex
    • RefWorks
    Thumbnail
    Name:
    340700001.pdf
    Size:
    315.7Kb
    Format:
    PDF
    Download
    Average rating
     
       votes
    Cast your vote
    You can rate an item by clicking the amount of stars they wish to award to this item. When enough users have cast their vote on this item, the average rating will also be shown.
    Star rating
     
    Your vote was cast
    Thank you for your feedback
    Authors
    Vries de A
    Steeg H van
    Opperhuizen A
    Series/Report no.
    RIVM Rapport 340700001
    Type
    Report
    Language
    en
    
    Metadata
    Show full item record
    Title
    Transgenic mice as alternatives in carcinogenicity testing: current status
    Translated Title
    Transgene muizen als alternatief voor de chronische carcinogeniteitstesten: huidige stand van zaken
    Publiekssamenvatting
    The correct prediction of human risk after exposure to chemical and physical compounds has been a major challenge for a long time. For this, the lifetime bioassay using rats and mice is routinely used. However, over the years it has become clear that this assay has several drawbacks; for example large numbers of animals are used, the assays are slow, insensitive, and expensive. On top of this, there is considerable scientific doubt on the reliability of the assay, since too many false positive results (so-called rodent carcinogens) are observed. Therefore, there is an urgent need for alternative, more valid, carcinogenicity assays. One specific approach in finding alternatives is to use transgenic mice with modifications in genes involved in the development of cancer, thereby increasing their sensitivity for carcinogens. Several transgenic mouse models have now been generated and studied for their usefulness as replacements for the lifetime bioassay in carcinogenicity testing. Generally, the transgenic mouse models could reliably predict the carcinogenic potential of compounds, and importantly, the number of false positives was reduced significantly. For this, 3 to 4 fold less animals are used in an about 3 times shorter test period. As a result, also costs associated with performing these in vivo studies are reduced enormously. However, the transgenic models were not capable of identifying all known human carcinogens when applied as single assays. Using a short-term transgenic mouse assay in combination with a rat lifetime bioassay however, completely eliminated the occurrence of false-negatives, and moreover, increased the overall accuracy of detecting carcinogens and non-carcinogens enormously (85%) compared to using only the lifetime bioassay (69%). These marked advantages of transgenic mouse models have resulted in the fact that the FDA in the USA and the European CPMP now allow the use of transgenic mice in regulatory testing of pharmaceutical compounds as an alternative for a second lifetime bioassay, when a two-year bioassay with rats has been carried out. Nonetheless, a more extensive evaluation of transgenic mice, using newly developed models and more compounds with different modes of action needs to be carried out in the future.
    Nieuwe chemische stoffen en geneesmiddelen worden continu ontwikkeld. Voordat deze agentia worden toegelaten, moeten ze getest worden op mogelijke schadelijke effecten voor de mens in een panel van toxiciteits testen. De test die wordt voorgeschreven om stoffen te identificeren die kanker veroorzaken is de 'chronische bioassay'. In deze chronische bioassay worden ratten en muizen hun leven lang blootgesteld aan de te testen stof, waarna gekeken wordt of de dieren tumoren ontwikkelen. Inmiddels is echter duidelijk geworden dat aan deze test nogal wat nadelen kleven. Er worden grote hoeveelheden dieren gebruikt (>1000 per stof), de testen duren erg lang (3 tot 5 jaar) en zijn als een gevolg hiervan erg duur. Verder worden in de bioassay veel vals-positieve resultaten gevonden, vermoedelijk omdat langdurig extreem hoge doseringen worden gebruikt. Dergelijke stoffen worden ten onrechte geidentificeerd als kankerverwekkend, met onnodige gevolgen voor toelating en risico evaluatie. Er is daarom al jaren dringend behoefte aan alternatieve test systemen, die recent nog meer is toegenomen omdat door de invoering van het REACH systeem grote hoeveelheden toxiciteits testen zullen moeten worden uitgevoerd. Een alternatieve test zal de kankerverwekkende eigenschap van een stof met minder dieren, in kortere tijd en met een hogere betrouwbaarheid moeten kunnen vaststellen, om het testen van naar schatting duizenden stoffen mogelijk te maken voor REACH. Een potentieel bruikbaar alternatief zijn transgene muizen met modificaties in genen betrokken bij het ontstaan van kanker. Verschillende transgene muismodellen zijn inmiddels geevalueerd als alternatief voor de chronische bioassay, en de eerste resultaten zijn bemoedigend. Transgene muismodellen bleken goed in staat te discrimineren tussen kankerverwekkende- en niet-kankerverwekkende stoffen, met een enorme reductie van het aantal vals-positieve stoffen. Bovendien bleek dit mogelijk met 3 tot 4 keer minder dieren in een 3 keer kortere tijdsduur. Nadeel van de transgene muismodellen is echter het incidenteel voorkomen van vals-negatieve resultaten. Een combinatie van een chronische bioassay met ratten met een kortdurende carcinogeniteits assay met transgene muizen elimineert deze vals-negatieve resultaten volledig, bovendien kunnen kankerverwekkende en niet-kankerverwekkende stoffen met een zeer hoge nauwkeurigheid (85% correct) geidentificeerd worden. In vergelijking met de nauwkeurigheid (69%) van de huidige test strategie (twee chronische bioassays) is dit een aanzienlijke verbetering, en toepassing van deze combinatie lijkt daarom op dit moment de beste strategie om kankerverwekkende stoffen te identificeren. De genoemde voordelen van transgene muismodellen hebben er inmiddels toe geleid dat de FDA en de EMEA/CPMP de combinatie van een chronische bioassay met ratten en een test met transgene muizen accepteren als reguliere testmethode voor geneesmiddelen. De tot nu toe gebruikte tweede chronische bioassay met muizen komt hierbij te vervallen. Echter, voor een bredere toepassing van transgene muismodellen in reguliere carcinogeniteitstesten zal een uitgebreidere evaluatie met meer stoffen en nieuw ontwikkelde transgene modellen moeten worden uitgevoerd, met de focus op modellen die geen vals-negatieve resultaten meer laten zien.
    Publisher
    Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu RIVM
    URI
    http://hdl.handle.net/10029/8911
    Collections
    RIVM official reports

    entitlement

     

    DSpace software (copyright © 2002 - 2023)  DuraSpace
    Quick Guide | Contact Us
    Open Repository is a service operated by 
    Atmire NV
     

    Export search results

    The export option will allow you to export the current search results of the entered query to a file. Different formats are available for download. To export the items, click on the button corresponding with the preferred download format.

    By default, clicking on the export buttons will result in a download of the allowed maximum amount of items.

    To select a subset of the search results, click "Selective Export" button and make a selection of the items you want to export. The amount of items that can be exported at once is similarly restricted as the full export.

    After making a selection, click one of the export format buttons. The amount of items that will be exported is indicated in the bubble next to export format.