Tumorigenic effects in Wistar rats orally administered benzo[a] pyrene for two years (gavage studies). Implications for human cancer risks associated with oral exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons
Citations
Altmetric:
Series / Report no.
Open Access
Type
Report
Language
en
Date
2002-04-05
Research Projects
Organizational Units
Journal Issue
Title
Tumorigenic effects in Wistar rats orally
administered benzo[a] pyrene for two years (gavage studies). Implications
for human cancer risks associated with oral exposure to polycyclic aromatic
hydrocarbons
Translated Title
Published in
Abstract
Polycyclische Aromatische Koolwaterstoffen (PAK) komen
zowel wijdverbreid in het milieu als in voedsel voor, beide als gevolg van
menselijk handelen. PAK worden beschouwd als kankerverwekkend voor de mens
(IARC, 1983). Dit is gebaseerd op zowel dierexperimenteel werk als op
epidemiologische studies. De mens staat continu bloot aan deze groep
verbindingen via de inhalatoire alsook de orale route (via
voedselconsumptie), en in sommige gevallen via de huid. Een kwantitatieve
schatting van het risico op kanker als gevolg van de inhalatoire
blootstelling aan PAK in het milieu laat zien dat deze de acceptabel geachte
grens, 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden,
ruimschoots overschrijdt. Schatting van het risico op kanker als gevolg van
blootstelling aan PAK via het voedsel wordt belemmerd door gebrekkige
dierexperimentele en epidemiologische gegevens. De noodzaak om dit risico
te kwantificeren wordt ge6llustreerd door het feit dat de dagelijkse
blootstelling via deze route in grootte een orde hoger geschat wordt dan die
via inhalatoire blootstelling voor een aantal belangrijke carcinogene PAK,
zoals benzo[a]pyreen (B[a]P). Omdat niet verwacht wordt dat
epidemiologische studies hier op termijn uitkomst kunnen bieden, is grote
behoefte aan goed uitgevoerd dierexperimenteel onderzoek. Om bovengenoemde
reden is een carcinogeniteitsstudie uitgevoerd waarbij ratten levenslang
oraal zijn blootgesteld aan B[a]P, algemeen beschouwd als een
representatieve modelstof voor carcinogene PAK. De in het instituut
gekweekte Wistar ratten (52 dieren per dosis en per sexe) zijn per maagsonde
vijf dagen per week blootgesteld aan in soja-olie opgeloste B[a]P, in
doseringen van 0 (kontrole), 3, 10 en 30 mg/kg lichaamsgewicht. Deze
behandeling resulteerde in een dosis-gerelateerde toename in tumorincidentie
in diverse organen en weefsels. Veruit de hoogste incidenties tumoren
werden gevonden in lever en voormaag, beide organen met een lage spontane
tumorincidentie in deze rattenstam. Levertumoren vormden daarnaast de
belangrijkste doodsoorzaak in de hoogste dosis-groep in beide sexen. De
tumorvorming in dit orgaan in vrouwtjes ratten is vervolgens gebruikt voor
het berekenen van de carcinogene risico's volgens een door de
Gezondheidsraad aanbevolen methode. Dit resulteerde in een "acceptabele
dagelijkse dosis" (ADI) van 5 ng B[a]P per kg lichaamsgewicht, d.w.z.
overeenkomend met 1 extra kankergeval per miljoen levenslang blootgestelden.
Op basis van de beschikbare gegevens over de carcinogene potentie en het
voorkomen van diverse PAK in het voedsel in Nederland wordt voorgesteld een
conversie-factor van 10 te gebruiken voor totale PAK-belasting in voedsel,
ofwel een ADI van 0.5 ng B[a]P per kg lichaamsgewicht, met B[a]P als
indicator voor in voedsel voorkomende PAK. Dit 'onverwacht' lage risico,
althans in vergelijking met de bovenvermelde risico's van PAK bij
inhalatoire blootstelling, en de onzekerheden in de database en gebruikte
methodiek, worden bediscussieerd. De vorming van DNA addukten door B[a]P is
ook in deze species bestudeerd onder dezelfde blootstellings condities. DNA
addukten (bepaald met de 32P-postlabelings-methodiek, die stabiele DNA
addukten met grote gevoeligheid kan detecteren) konden in alle onderzochte
organen en weefsels worden aangetoond. Omdat tumoren slechts in een beperkt
aantal hiervan werden gevonden, kan worden geconcludeerd dat de vorming van
stabiele DNA addukten op zichzelf niet voldoende is voor tumorvorming. Ook
de totale hoeveelheid DNA addukten (ofwel de dichtheid), of de vorming van
specifieke DNA addukten kon niet aan de localisatie van tumorvorming
gerelateerd worden. Daarentegen suggereren waarnemingen in de range-finding
en sub-chronische studies dat lokale celproliferatie een kritische
additionele factor in tumor-vorming zou kunnen zijn. De mogelijke
implicaties van deze bevindingen worden bediscussieerd.
Humans are exposed via the environment and via food to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH), mixtures considered carcinogenic by IARC. A quantitative cancer risk assessment for oral exposure is hampered by the absence of adequate data. The need for experimental data is substantiated by the fact that daily oral doses exceed inhaled doses for some potent carcinogenic PAH compounds, e.g. benzo[a]pyrene (B[a]P), by one order of magnitude, and the fact that epidemiological studies are not expected to provide useful data in this respect. For this reason we have performed a carcinogenicity study in rats; treatment (by gavage) for 2 years with the reference PAH B[a]P resulted in tumour-formation in a wide spectrum of organs and tissues, with liver and forestomach as major target-organs. Liver tumours in female rats were used for estimating a Virtually Safe Dose (VSD), i.e. the daily dose representing a one per million risk upon lifetime exposure, via methodology adopted by the Dutch Health Council (HCN, 1994-1996). Based on available data on occurrence and carcinogenic potency of PAH in Dutch diet it is suggested to apply a correction-factor of 10 for conversion to a VSD for B[a]P as indicator for all dietary PAH. With the resulting VSD of 0.5 ng B[a]P/kg bodyweight per day, cancer risks associated with PAH encountered in Dutch diet are estimated to be around acceptable risk levels. Parallel rat studies indicated that B[a]P-induced DNA adducts per se are not sufficient for tumour-development; induced local cell proliferation seems an additional critical factor. The possible implications of these findings are discussed.
Humans are exposed via the environment and via food to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons (PAH), mixtures considered carcinogenic by IARC. A quantitative cancer risk assessment for oral exposure is hampered by the absence of adequate data. The need for experimental data is substantiated by the fact that daily oral doses exceed inhaled doses for some potent carcinogenic PAH compounds, e.g. benzo[a]pyrene (B[a]P), by one order of magnitude, and the fact that epidemiological studies are not expected to provide useful data in this respect. For this reason we have performed a carcinogenicity study in rats; treatment (by gavage) for 2 years with the reference PAH B[a]P resulted in tumour-formation in a wide spectrum of organs and tissues, with liver and forestomach as major target-organs. Liver tumours in female rats were used for estimating a Virtually Safe Dose (VSD), i.e. the daily dose representing a one per million risk upon lifetime exposure, via methodology adopted by the Dutch Health Council (HCN, 1994-1996). Based on available data on occurrence and carcinogenic potency of PAH in Dutch diet it is suggested to apply a correction-factor of 10 for conversion to a VSD for B[a]P as indicator for all dietary PAH. With the resulting VSD of 0.5 ng B[a]P/kg bodyweight per day, cancer risks associated with PAH encountered in Dutch diet are estimated to be around acceptable risk levels. Parallel rat studies indicated that B[a]P-induced DNA adducts per se are not sufficient for tumour-development; induced local cell proliferation seems an additional critical factor. The possible implications of these findings are discussed.
Description
Publisher
Sponsors
IGZ